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内毒素对蛋白质代谢的作用

发布时间: 2024-03-08  点击次数: 101次

创伤、大手术、脓毒血症和其他严重感染疾病可引起机体蛋白质代谢的明显变化。其最主要指征是外周肌肉蛋白质分解加强,出现尿氮排出增多,引起负氮平衡。另方面则是肝脏蛋白质合成增加表现急性相反应。结果引起多种血浆蛋白水平异常,即某些正急性相反应蛋白增多,而某些负急性相反应蛋白则减少。

(一)对肌肉蛋白分解的影响

脓毒血症或注射内毒素,出现体重减轻,骨骼肌蛋白质消耗加速。肌肉蛋白质分解代谢增强主要是由于肌原纤维蛋白大量降解,大量3-甲基组-氨-酸﹑脯-氨-酸和谷-氨-酰-胺的释放。由外周肌肉组织释放的氨基酸大部分向中央器官(或组织),如肝脏与小肠转移和(或)再分配,用于提供葡萄糖再生成的碳源和急性相反应蛋白合成的氮源。骨骼肌蛋白分解是尿素氮的主要来源。另外从肌肉蛋白分解释放的谷-氨-酰-胺可由免疫细胞和小肠黏膜细胞摄取,提供重要的能源和保护肠黏膜上皮细胞完整性及免疫细胞功能。因此谷-氨-酰-胺有“病理性必需氨基酸"之称。

创伤,脓毒血症骨骼肌蛋白质分解增强同样是宿主对感染、细菌毒素反应的一种防御机制。至少在早期对中央组织提供足够量氨基酸有积极意义。当然,此时肌肉蛋白质分解如果继续失控,大量肌肉蛋白质耗损最终可转变为自身消蚀(autocannibalism)而将加重和延误脓毒血症过程。由于肌肉蛋白占全身蛋白质的大部分,持续的肌肉蛋白质耗损将引起全身蛋白质丢失和能量消耗。尤其是呼吸系统相关肌肉蛋白质的分解,导致呼吸功能障碍可进一步增加肺部感染和血凝失控等一系列并发症的危险。

内毒素促进肌肉蛋白质分解增强,是由多种介质相互作用的结果。其中有两方面重要介质参与脓毒血症肌肉蛋白质降解的调节。它们是糖皮质激素和致炎细胞因子。

脓毒血症与创伤患者血中皮-质-醇及皮质酮水平迅速升高。肌原纤维蛋白对糖皮质激素极为敏感。用糖皮质激素受体拮抗剂RU38486处理脓毒血症大鼠,可以明显抑制外周肌肉总蛋白质分解,酪-氨-酸和3-甲基组-氨-酸释放排出明显减少。糖皮质激素通过特异性受体介导,活化的糖皮质激素受体复合物作为配基应答转录因子刺激泛素基因的转录活性,增加肌肉细胞的泛素连接蛋白表达,活化ATP-泛素依赖的26s蛋白酶辉解系统,节脓毒血症肌肉蛋白质分解。

致炎细胞因子TNF、IL-1和 IL-6以自分泌、旁分泌或内分泌方式参加脓毒血症肌肉蛋白质降解的调节。给人注射重组TNF(hrTNF),出现全身外周组织蛋白质分解增强,同时血中皮-质-醇浓度显著增高。前臂氨基酸流量增加,以丙-氨-酸和谷-氨-酰-胺为主。表明TNF促进外周肌肉蛋白质分解以便为时相蛋白质合成。

内毒素和细胞因子促进肌肉蛋白质分解,同时还抑制蛋白质合成,抑制肌肉细胞对氨基酸的摄取。注射内毒素或TNF可抑制肌原纤维的肌凝蛋白和肌动蛋白的mRNA表达,降低核糖体蛋白13S和20S亚基蛋白含量。慢性注射重组IL-1α,亦可引起肌原蛋白含量和mRNA水平降低。

(二)对肝脏蛋白质合成的影响

严重创伤和感染以及内毒素血症﹐除了引起肝组织细胞氨基酸摄取障碍和氨基酸代谢紊乱外,肝脏蛋白质合成代谢表现为明显的急性相反应(acute phase responses,AP-RS),包括血浆多种急性相反应蛋白浓度改变和许多行为、生理、生化和营养的变化。引起急性相蛋白升高(称正急性相蛋白>和降低(称负急性相蛋白)。其中C-反应蛋白和血清淀粉样蛋白A水平可升高上千倍。

下表列出炎症反应时人血清急性相蛋白质变化情况(表5-1)。



此外,内毒素血症时由肝脏合成的一系列代谢相关酶蛋白,如金属疏基三甲组-氨-酸酶(metallothionein),诱生型一氧化氨合酶(iNOS),Mn-超氧物歧化酶(Mn-SOD)和组织金属蛋白酶抑制物明显增多,而PEPCK蛋白(活性)则明显降低。同时还出现低锌血症,低转铁蛋白血症和铜蓝蛋白血症以及血浆视-黄-醇谷-胱-甘-肽浓度升高。

内毒素同样通过活化单核/巨噬(枯否)细胞,激活NF-κB和JAK-STAT两条细胞内信号偶联通路,诱导炎症细胞因子,主要是IL-6、IL-β、TNFα、IFNγ和 TGFβ作为肝细胞最主要的天然或炎症依赖刺激的细胞因子在诱导肝细胞合成急性相蛋白起关键作用。

LPS诱导多种细胞因子通过它们彼此之间的信号级联放大和信号网络,相互联系、相互协同及相互抑制,从转录和翻译水平以及翻译后修饰的不同阶段调节各种急性相蛋白的合成与分泌。另外某些激素(如皮质激素,生长激素和胰岛素及胰岛素样生长因子-1)亦参与细胞因子对肝脏急性相蛋白质合成的调节。其中糖皮质激素可增强细胞因子促进急性相蛋白合成;胰岛素则减少某些急性相蛋白的合成。

由于各种细胞因子有不同来源,不同靶细胞和不同功能,从而起着不同的细胞间信号通讯(cellular communication),因此急性相反应可依据不同个体或不同病理状况而有不同的表现。在肝细胞急性相蛋白质合成中,枯否/巨噬细胞是肝细胞功能主要调节物。当无炎症刺激时,枯否细胞可刺激肝细胞普遍的蛋白质合成。

在用LPS(10μg/ml)或重组IL-6(300μg/ml)刺激枯否细胞时,则抑制枯否-肝共培养的肝细胞白蛋白合成,另外分子量2.3万,3.8万和6万蛋白质合成不变。LPS对单纯培养的肝细胞蛋白质合成不影响。认为在内毒素攻击(insult)下产生LI-6特异性增强肝巨噬细胞-肝细胞之间的信号传递,由肝巨噬细胞提供信号引起肝细胞某些分泌型蛋自质合成受抑制和线粒体呼吸功能紊乱,而某些急性相蛋白质生成被激活。有人认为这些分泌型蛋白质合成减少,其意义可能是为急性相蛋白合成提供原料。

肝脏蛋白质合成变化也是急性相反应的防御措施之一,具有重要的生物学意义。例如C-反应蛋白作为固有(innate)免疫系统成分,可识别某些外来病原,促进靶物质排出;还可活化补体系统和吞噬细胞,引起炎症灶的趋化性,血浆蛋白渗出和细胞损伤,表现致炎作用。但C-反应蛋白更主要作用是阻止中性粒细胞对内皮细胞的黏附,减少L-选择素表达和抑制中性粒细胞产生过氧化物,刺激IL-1受体拮抗物(IL-1Ra)表达而发挥抗炎症作用。而淀粉样蛋白A作为载脂蛋白家族成员,其合成后迅.速结合HDL,影响胆-固-醇代谢外,还可引起吞噬细胞和淋巴细胞黏附和趋化作用,增强ox-LDL生成,在急性和慢性炎症和动脉粥样硬化过程起重要作用。

其他一些急性相蛋白,如触珠蛋白可对抗自由基生成,刺激血管新生,对创伤组织修复有利。α1-蛋白酶抑制剂(包括α1-抗-糜-蛋-白-酶,α1-抗胰-蛋-白-酶,α2-巨球蛋白和α1-酸性糖蛋白),除拮抗蛋白水解酶活性外,亦能抑制超氧阴离子产生,拮抗TNFα诱导的致死作用。纤维连接蛋白可促进内皮细胞黏附、播散和增生,促进损伤组织的修复。

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