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不同物种的TLR4对内毒素(LPS)表现出不同的效应

发布时间: 2023-02-10  点击次数: 357次

一、Toll基因位点

 

1果蝇中已鉴定出8Toll基因位点Toll 1Toll 2Toll 3Toll 6Tol1 8位于3号染色体Toll 4Toll 5Toll 7位于2号染色体上。

2在小鼠TLR家族中对TLR4了解比较清楚它位于4号染色体B-83.3位点上。

3已经发现人类有10TLR家族成员TLR14p14TLR24q32TLR34q35TLR49q32-33等。

 

二、TLR家族成员的结构特点

 

TLR基因具有多态性存在种属差异。Beutler等从种系发生的基础上利用遗传互补技术研究认为,TLR4是单核-巨噬细胞进行LPSlipopolysaccharide脂多糖跨膜信号转导中唯-一的限速因子。同时也对具有亲缘关系物种的TLR4进行分析发现TLR4 也在进化。在爬行类双栖类、鱼类等物种中因缺乏TLR4故对LPS 反应低下。TLR4感知LPS 的功能是温血动物对侵入体内的微生物群体产生保护性应答的必要条件。人类TLR4具有适度的多态性种族间存在显著变异。

 


 

所有Toll家族的成员都是Ⅰ型跨膜蛋白质具有类似的胞外结构域包含18~31个亮氨酸富集重复结构体leucine-rich repeatsLRR),大约由200个氨基酸所组成的相似的胞质结构域后者类似于IL-1R的胞质结构域故称为Toll/IL-1R同源区Toll/IL-1-receptor homologous region

 

在人类TLRTIRToll/L-1 receptor结构域中与果蝇的一致性为32%IL-1RTIR的结构域的一致性为20%Toll家族的胞外结构域较大550~980个氨基酸组成可能有多个配体结合位点。来自果蝇的遗传证据显示,Toll胞外结构域的氨基末端的半数都能与配体相结合。不同物种的TLR4LPS中不同的脂质A表现出不同的效应如小鼠TLR4LPS以及同源物LA-14-PP都能引发内毒素生物学效应而人类仅对LPS发生激动效应LA-14-PP则为拮抗效应。TLR4胞质区高度保守而胞外区高度变异以适应不同的配体分子。

 

Toll家族的胞外结构域具有多样性TLR2TLR4的胞外域的一致性为24%,可能参与不同配体的结合和信号转导作用即使在小鼠和人类的同源性基因中仍存在胞外结构域的多样性如人类的TLR4的胞外结构域和小鼠TLR4的一致性为53%然而其胞质区同源性为83%TLR多型性在不同个体可能会产生不同的结果病原体发生变异宿主的识别受体也会变化可以理解为宿主和病原体之间的“军备竞赛"。


 


 

目前了解较清楚的TLRTLR2TLR4TLR的不同成员在机体分布不一,TLR1分布比其他TLR更广泛更丰富TLR2在大脑、心脏、肌肉、肺脏、胰腺和胎盘表达更高TLR3的表达与TLR2类似TLR4和 TLR5的表达较少TLR4大量表达在胎盘和外周血液白细胞TLR5则在卵巢和单核细胞表达丰富TLR6表达在脾脏、胸腺、卵巢和肺脏。

 

TLR1呈现普遍存在的特点TLR2TLR4TLR5呈现限制性表达的特点TLR3呈现特异性表达的特点。一个细胞可以存在多种TLR不同却又重叠分布的配体识别模式的表达和调节可能构成许多丰余的TLR家族的基础。同一类型细胞的TLR表达具有独-特性和一定的限制性。不同种组织中许多TLRmRNA转录也有变化同一基因可编码不同蛋白质 TRL4可编码跨膜型TLR4 以及可溶性TLR4后者能抑制LPS的效应

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