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小鼠TLR家族对内毒素的生物学作用(二)

发布时间: 2023-02-24  点击次数: 297次

Lps基因的等位基因突变可引起内毒素耐受但对免疫反应和免疫发育无影响。Lps基因突变株对其他病原体及产物反应正常。Beutler认为只有一个独--无二的途径转导LPS跨膜信号发放,Tlr4 基因可能是哺乳动物中LPS惟一的感受器因为假如存在替代途径纯合子的Lps 基因突变株不应该完-全阻止内毒素信号转导效应但此时对牙龈啉单胞菌的LPS反应正常故无法解释C3H/HeJ小鼠巨噬细胞慢性感染卡介苗BCGLPS的低反应性可以恢复这可能是TLR2取代TLR4的结果。但这种推断仍有争议有关细节有待进一步阐明。但关于TLR受体作为细胞膜的膜表面受体参与宿主的天然免疫应答已经达成共识。

有人认为TLR2可以介导LPS的信号转导作用后来其他学者将商品化的内毒素再经过提纯使其变成无蛋白质的 LPS或用人工合成的LPS分别刺激只表达TLR2或TLR4的细胞发现只有表达TLR4的细胞可以介导LPS的信号效应而表达TLR2的细胞对LPS刺激不发生细胞因子表达效应。可能的原因是商品化的LPS中含有内毒素蛋白endotoxin protein"该物质可以通过TLR2发生信号转导效应。由此可见在机体细胞内革兰阴性菌在崩解时或繁殖时释放出内毒素分子由于存在LPS和内毒素蛋白"可以通过TLR4和TLR2共同发挥效应促使基因表达这是一种综合性效应。

LPS 内化后作用于TLR4使相对应的TLR4发生同源性TLR4二聚化通过激活一些酶促使细胞因子表达,TLR家族其他成员也可以发挥协同作用。TLR的特异性与不同的TLR的协作可能有关。如TLR2能够识别支原体、革兰阳性菌、分枝杆菌中的成分TLR2在识别革兰阳性菌的肽聚糖时需要TLR6的参与TLR2和TLR6均募集到巨噬细胞的吞噬体phagosome在物理上与肽聚糖发生联系进行识别活动相反在TLR2识别革兰阳性菌的另一成分脂肽lipopeptide时,TLR6并不参与。可见TLR受体在识别配体的特异性时不同TLR之间是互相协作的。TLR4则以同源性受体二聚化进行特异性识别内毒素。

细菌的DNA也可以刺激宿主免疫细胞其机制是通过未甲基化的DNA进行但哺乳动物细胞DNA的CpG未甲基化的频率很低绝大多数都已甲基化,因此没有免疫刺激作用。CpG的 DNA能够诱导THl样炎症反应所以许多学者运用CpG的 DNA作为免疫佐剂治疗癌症及过敏性和感染性疾病。当细胞中Tlr9Tlr9-/-基因敲除后即不对CpG发生作用包括脾细胞增生、巨噬细胞的炎性细胞因子的生成及树突状细胞的成熟等。TIr9-/-大小鼠能够抵抗CpG的致死性效应其血清中前炎症因子无变化体内CpG介导的THl样反应消失可见,TLR9能识别细菌DNA中的CpG。脊椎动物免疫系统经过进化后靠产生特异性的TLR9以区别细菌CpG和自我DNA。TLR5可识别细菌鞭毛蛋白以及参与天然免疫应答反应。

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