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内毒素信号转导的途径及产生的原理反应

发布时间: 2023-03-08  点击次数: 223次

近来发现Toll相互作用蛋白Toll-interacting protein Tollip参与IL-1的信号转导途径并认为其也参与TLR受体的信号转导作用因为IL-1受体的胞质结构域与TLR的结构域具有高度同源性。小鼠和人类Tollip均由274个氨基酸组成97%的氨基酸序列相同相对分子质量为28000。Tollip有一死亡结构域D-D),能够与白细胞介素-1受体相关激酶interleukin-1 receptor-associated kinaseIRAKD-D结合形成Tollip-IRAK复合物。在未受到外界刺激时该复合物存在于细胞质内未与TLR结合一旦 TLR受到外界刺激发生构象改变后,Tollip-IRAK和衔接蛋白adaptorMyD88可同时被募集到IL-1受体的TIRToll/IL-1 receptor结构域上促使IRAK相互靠近引发自身磷酸化IRAK分子各自使对方丝氨酸/酪氨酸残基发生磷酸化因而启动了酶学的级联反应。

IRAK作用于下游两个衔接蛋白质TRAF6tumor-necrosis factor receptor-associatedfactor 6ECSITevolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway),使TRAF6发生寡聚化oligmerization),并可以使TAK-1 transfor- ming growth factor-β activating kinase-1 TAB1TAK1-binding protein 1所形成的复合物激活。TAK-1为MAP-3激酶MAPKKK家族的成员TAK1受到激活后可以使其底物NIKNF-κBinducing kinase MAPKK发生磷酸化而被激活而后者又进一步激活IKK复合物 IκB kinase complex。该复合物由IKK-α、IKK-β、IKK-γ所组成IKK-γ为脚手架蛋白scaffold),因缺乏酶学活性也称为NEMONF-κB essential modulator), LPS、TNF及佛波酯PMA诱导NF-κB活化所必需的因其氨基酸末端或羧基末端发生缺失能够阻止NF-κB的活化。

IKK由多个卷曲螺旋模体coiled coil motif所组成含有亮氨酸拉链leucine zipper结构通过亮氨酸拉链募集上游的激活物到达IKK复合物上激活IκB激酶。 lB激酶可使 IkB磷酸化导致IrB被蛋白酶体proteasome和泛蛋白连接酶ubi-quitin ligase进行泛蛋白化而被降解释放出NF-κB的p65/p50并促使其转位入细胞核内与相关基因的启动子序列位点结合以诱导基因表达。在LPS信号转导的同时也激活了活化蛋白-1activating protein-1AP-1的家族成员Jun和Fos 等转录因子共同参与相关基因表达的调节。细胞因子的产生需要AP-1和 NF-κB等转录因子的参与进行调控。LPS通过膜上受体进行信号转导的模式见图7-1。

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