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嘌呤受体参与内毒素效应的调节

发布时间: 2023-03-14  点击次数: 37次

细胞外的核苷酸可以发挥自分泌autocrine和旁分泌paracrine的激素样作用并调节许多细胞生理活动和参与免疫炎症及病理反应如核苷酸ADP、ATP及其衍生物能使细胞膜通透性升高允许部分小分子物质自由通过等。

从细胞释放出来的核苷酸能够同特异性细胞膜上嘌呤受体purinergic receptor结合并发生效应。嘌呤受体既可作为离子通道也可偶联于磷脂酶、腺嘌呤环化酶并驱动信号转导途径adenyl-cyclase signal transduction pathway。嘌呤受体可分为两大家族P1和 P2P1由腺苷所激活P2由ATP、ADP及其衍生物所激活P2可再分两类P2X和P2Y。P2X嘌呤受体家族至少含有7个不同亚型即从P2X1P2X7每个均是两次跨膜离子通道蛋白质选择性分布在易兴奋细胞上如神经元、平滑肌细胞、横纹肌细胞、巨噬细胞。P2X嘌呤受体通道与ATP结合导致对Ca2+具有通透性作为非选择性的阳离子通道,一旦激活细胞外的Ca2+中可以进入胞内使胞内Ca2+浓度升高。

P2Y嘌呤受体7次跨膜G蛋白偶联参与细胞的代谢营养其至少有6个不同的亚型P2YP2Y1P2Y6嘌呤受体分布广泛表达在不同起源的细胞上如上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞成纤维细胞、神经元细胞、单核-巨噬细胞受体通过异源性三聚体G蛋白偶联到效应器上发挥其刺激或抑制腺苷环化酶的作用。P2Y嘌呤受体也能够刺激磷脂酶的活性,并可增加胞内Ca2+浓度。另外通过受体的介导和促使前列腺素释放的机制P2Y嘌呤受体可增强cAMP的产生。P2Z受体P2X7几乎表达在所有炎性免疫细胞和某些转化细胞株如某些癌细胞株

P2Z受体的胞外ATP通道开放后所引发的反应有①Ca2+Na+快速内流。②K+快速外流。③细胞膜发生去极化④磷酸化小分子代谢产物外流。⑤细胞变圆肿胀⑥抑制巨噬细胞的胞饮和吞噬活动⑦细胞内微管网络解聚disaggregation of the microtubule network⑧胞吐颗粒内容物释放。⑨细胞死亡包括细胞凋亡。⑩IL-1β等细胞因子成熟和释放近来还发现其参与细胞内分枝杆菌的非NO依赖性杀伤免疫反应。

P2Z可从3个方面有别于其他P2受体①受体激活不仅形成内向的离子电流也出现细胞的渗透性permeabilization增强。②苯甲酰基-苯甲酰基ATP[2'3'-4-benzoylbenzoyl ATP]是P2Z最-有-效的激动剂ATP效力较低③其激活效应能被细胞外镁离子所抑制。大鼠P2X7功能是其可形成一个对小分子阳离子具有渗透性的通道也可形成溶解细胞的孔道。短暂使用ATP1~2 s刺激P2Z受体其表现类似于其他P2X受体并可以短暂性开放通道重复或延长使用激动剂造成细胞渗透化降低细胞外镁离子浓度可增强其生物学效应渗透化的发生涉及由239个氨基酸残基所组成的胞质区C端因为C端缺失尾部177个残基后不能出现细胞渗透化但不影响小分子阳离子通道。

P2受体参与LPS的巨噬细胞激活反应P2X7能引起LPS诱导的ERK1extracellularsignal-regulated kinase 1细胞外信号调节激酶1ERK2的最大限度的活化上调诱导型NO合成酶iNOS的表达。P2X7C端与LBP和BPI的保守结构域同源P2X7在内毒素信号转导和巨噬细胞的活化中起着重要作用可能成为内毒素血症治疗的靶位。


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