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C3H/HeJ品系小鼠发生内毒素耐受现象的原因

发布时间: 2023-03-16  点击次数: 256次

C3H/HeJ小鼠细胞Ran L.ps/Ran发生点突变可使其功能缺陷因而可以解释C3H/HeJ品系小鼠为何发生内毒素耐受现象。依据有以下四点①C3H/HeJ小鼠的Lpsd/Ran cDNA 的3'端非翻译区untranslated region发生点突变870位点上胸腺密啶突变为胞密啶但编码的蛋白质相同②Lps/Ran基因作图分析得出Lps/Ran基因位于C3H/HeJ品系小鼠第4号染色体上也在传统的Lps基因位点区域内③导入Lpsn/Ran cDNA可以恢复Lpsd/Ran的B细胞对内毒素的反应但不能恢复对巨噬细胞的效应即内毒素耐受反应在B细胞中消失而导入Lpsd/Ran cDNA无类似现象④使用腺病毒载体将Lpsd/Ran cDNA转移到敏感小鼠体细胞内﹐能使敏感小鼠对内毒素反应发生耐受表型类似于C3H/HeJ品系的小鼠而转入Lpsn/Ran cDNA无内毒素耐受现象。由此可见Lps/Ran在某个环节也参与了内毒素信号转导效应。

使用功能性cDNA表达克隆方法和C3H/HeJ的B淋巴细胞作为检验细胞Wong等分离出Lpsn/Ran的cDNA并编码Ran/TC4 GTPase其上游非翻译区的870位点处由胞啶取代其胸腺结果引起mRNA结构出现显著改变。LpsdRan的cDNA表达在体内对内毒素敏感小鼠有抗休克保护反应这是由于受到刺激的巨噬细胞所分泌的TNF-αIL-1表达下调两种Lpsn/Ran和 LpsdRan的 mRNA 的稳定性不存在差异起初其蛋白质总量类似但是在稳定的状态时原代培养的巨噬细胞和B细胞中的Lpsd/Ran是Lpsn/Ran总量的5~10倍两种蛋白质均可以从细胞质迁移到细胞核内Lpsn/Ran迁移的速度比Lpsd/Ran要慢。

在稳定状态时尽管两种蛋白质是完-全相同的Lpsn/Ran的总量却下降由于两种mRNA 的结构不同可能mRNA在细胞内定位存在着差异。更多的Lpsd/Ran GTPase积聚在细胞核内确信能够改变信号转导的效力所以出现LPS介导的信号转导的下调性生物学效应。因此Lps/Ran是LPS介导的信号转导的重要靶位,Lpsd/Ran cDNA可能在基因治疗休克方面有益。

可以想像LPS通过酶学级联反应激活多个转录因子但这些转录因子需要转位入细胞核内方可以与基因的调控序列结合并发挥其效应。而这些分子均为大分子物质需要通过核孔复合物参与Ran等参与Ran蛋白质表达的量又直接影响转录因子入核的效率和数量同时在基因转录成mRNA时也需要转出到细胞质才可以翻译蛋白质TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、NO等如果在mRNA转出时出现障碍势必影响细胞因子的表达若炎症因子表达低下则其表型对内毒素耐受类似于TLR4突变的表型。所以有理由认为可以通过转染突变型Ran到宿主细胞内来促使巨噬细胞对内毒素产生耐受以减少细胞因子的分泌并降低内毒素血症等败血症的病死率。

机体的调节也包括内毒素耐受的发生和吞噬细胞对GNB和内化功能的增强。这些因素对内毒素的信号转导效应产生负性调节作用。

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