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TNF-α的来源和结构:可引起内毒素的毒性效应

发布时间: 2023-03-20  点击次数: 369次

肿瘤坏死因子tumor necrsis factorTNF与内毒素密切相关。人们把来源于单核细胞和巨噬细胞的、能够使肿瘤细胞坏死的血清物质命名为 TNF-α下面介绍TNF-α的来源和结构

一、TNF-α的来源

内源性TNFtumor necrsis factor肿瘤坏死因子是具有脂溶性的糖蛋白低聚物广泛存在于内脏器官、皮肤、肌肉、白细胞、胚胎组织和神经组织。TNF-α主要由LPSlipopolysaccharide,脂多糖)激活的单核细胞、巨噬细胞分泌产生TNF-β淋巴毒素-1主要来源于T淋巴细胞但肥大细胞、多形核白细胞、角质化细胞、平滑肌细胞、星型胶质细胞、小神经胶质细胞、肾小球系膜细胞、肠腺的嗜酸粒细胞以及一些肿瘤细胞也可以自发或经过诱导产生TNF。在内毒素血症中肝脏是血液TNF-α的主要来源部分肝切除者可以耐受内毒素的毒性效应。

二、TNF-α的基因位点

TNF-α基因位于人染色体6p21.1~p22HLA基因群谱中靠近HLA-A位点HLA基因连锁。TNF-αTNF-β基因沿3'→5'方向紧密连锁相隔1.2kb。两者均由4个外显子和3个内含子所组成。TNF-αmRNA长度为1.7kb,而小鼠TNF-α基因长度约为1kb位于17号染色体上在主要组织相容性复合体major histocompatibility complex,MHCH-2D基因上游约70kb处。

三、TNF-α的转录调控

TNF-α基因的TATA盒在其转录起始位点ATG上游20bp处同时在其上游也存在其他各种调控元件包括Y盒启动子、cAMP反应元件、c-jun/AP-1以及至少有5个NF-κB增强子等结合位点。TNF-αmRNA的3'端非翻译区还存在UUAUUUAU八个核苷酸序列结构许多细胞因子的mRNA中均有此结构此结构可使其mRNA稳定性降低半衰期缩短。TNF-a mRNA的稳定性还受到3'非翻译区的其他位点调节①对放线菌素D敏感的位点②对放线菌素D不敏感此位点受LPS调节后,TNF-αmRNA 的稳定性增高显著减低TNF-αmRNA的降解率使TNF-αmRNA在细胞内聚集100倍增加TNF-α的蛋白质翻译导致高TNF-α血症易出现内毒素的毒性效应。

TNF-α的构成

成熟的TNF-α157个氨基酸残基组成含有1个二硫键C69~C101位点),无糖基化位点pI为5.6。人TNF-α前体为233肽N端76肽不是信号肽却能将TNF-α前体形式固定在细胞膜上使成熟的分泌型TNF-α保留在细胞表面。TNF-α前体中疏水跨膜部分下游的Lys19和Lys20被豆蔻酸酰基化后可以介导TNF-α前体运输到膜上的过程膜结合型的TNF-αⅡ型跨膜蛋白typeⅡ transmembrane protein),C端在细胞外N端留在胞质内胞质区有29个氨基酸跨膜区有28个氨基酸细胞外有176个氨基酸。膜型TNF-α有细胞毒理活性可直接与相邻细胞表面的TNF受体TNF-αreceptor、TNFR结合发挥旁分泌效应。小鼠TNF-α前体为235肽成熟的TNF-α含有156个氨基酸残基,有1个糖化位点糖基化后并不影响其三聚体的形成。

TNF-α的二级结构主要为β折叠结晶学分析证明天然TNF-α为以非共价键连接的三聚体以三重轴对称构成一个铃状结构TNF-α单体有2个β折叠和5个反平行的β折叠串外部的β折叠富含亲水残基内部的β折叠为疏水性残基单体之间相互结合形成稳定的三聚体。单体的C端卷在β折叠内N端暴露在外。单体两两接触区是TNF结合TNFR的结构域三聚体形成的三个结构域结合三个相邻或成簇的受体使受体二聚化或三聚化进而诱导其生物学活性。

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