我们知道了内毒素引起发热反应的原理是因为诱生内原性热原(endogeneons pyrogens,EPS)起了间接作用。而EPS又包括肿瘤坏死因子(tumor necrasis factor,TNF)、白细胞介素- 1(interlenkin 1,1L-1)、β2-干扰素(interonB2,IFN-Bz)。 现在我们就介绍白细胞介素- 1(interlenkin 1,1L-1)的基因家族成员之一:IL-1α。
IL-1α基因位于2q13~21,基因大小为11kb,有7个外显子,无信号肽序列。IL-1α基因启动子区域缺乏TATA盒模体,诱导IL-1α表达涉及其上游4.2kb和近侧200bp启动子区。第一个内含子内有NF-IL-6和NF-kB序列,可调控IL-1α的表达,至于其他调控元件是否参与调控,尚有待阐明。
一、IL-1α的产生
大多数细胞在正常时并不合成IL-1α,只有在细胞被激活后才诱导合成IL-1α前体蛋白。相对分子质量为31000的IL-1α前体蛋白(precursor IL-1α,ProIL-1α)合成时与细胞骨架(微管)相结合,这一点与其他大多数蛋白质在内质网内进行翻译有所不同。ProIL-1α如同IL-1α一样具有活性,留滞在细胞内。IL-1β的前体蛋白缺乏活性,只有通过细胞内特异性蛋白酶切后分泌到胞外才发挥作用。一旦细胞死亡,ProIL-1α释放出来,可被细胞外的蛋白酶进行酶解。ProIL-1α也可被钙离子依赖性膜结合型半胱氨酸蛋白酶即需钙蛋白酶(calpain)活化后进行酶解。在转化细胞株,ProIL-1α以结构型表达,加入钙离子可刺激需钙蛋白酶活化,并切割 ProIL-1α产生IL-1α,所以细胞未死亡时也可有相对分子质量为17000的IL-1α的释放。
细胞内的IL-1α,由于缺乏前导肽,ProIL-1α翻译后滞留在胞质内。应用免疫组化方法研究证实,用内毒素刺激单核细胞后可观察到细胞内有弥散分布的IL-1α。因为IL-la具有与细胞结合的特性,所以正常血液中检测不到L-1α。
ProIL-1α作为自分泌生长因子可在细胞内ProIL-1α调节细胞分化,尤其在上皮细胞和外胚层细胞。角质细胞以结构形式生产ProIL-1α。有些学者认为,在某些细胞,ProIL-1a可作为细胞内的信使,如在内皮细胞使用IL-1α的反义寡核苷酸可延迟细胞衰老,这是一个对前列腺素具有依赖性的过程。而成纤维细胞无类似效应,说明ProIL-1a的自分泌效应是有细胞特异性的。在小鼠TH2细胞中,IL-1α是一种自分泌和旁分泌生长因子,这已被反义IL-1α寡核苷酸和抗IL-1α抗体的实验所证实。