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白细胞介素-1β转化酶对IL-1β产生的调节起着重要作用

发布时间: 2023-04-06  点击次数: 242次

proIL-1β合成以后主要存在于细胞质内经过加工切割后转运到细胞外。IL-1β中前半部氨基酸1-116也能在丝氨酸残基上发生豆蔻酰基化但不同于IL-1aproIL-13无膜结合型仅有微弱的生物学活性。一些proIL-1β或存在溶酶体中或与微管结合这两种定位均在IL-1β的分泌中起重要作用。

proIL-1β需要经过酶切后以成熟的形式分泌到细胞外当人 PBMC用LPS(lipopolysaccharide,脂多糖)刺激24h后培养上清液中成熟的IL-1β浓度不同说明细胞的proIL-1β的分泌和酶切可以受到不同因素的调节。分泌的过程可受到环氧合酶cyclooxygenase,COX抑制剂和INF-γ的调节proIL-1β酶切点是在天冬氨酸和丙氨酸氨基酸位点116~117之间该过程由一个特异性的细胞内的半胱氨酸蛋白酶来完成取名为白细胞介素-1β转化酶interleukin-19-converting enzymeICEproIL-1β中另外一个酶切位点在27位的天冬氨酸残基上酶切后可以形成相对分子质量为22000的 IL-1β。

ICE的cDNA已经阐明相对分子质量为45000的ICE前体形式经过两次内部剪切才可以成为具有酶学活性的ICE此时ICE是由相对分子质量为10000和20000的两条链结合并形成异源性二聚体其中只有相对分子质量为20000的链具有酶学活性。与ICE结构相似的同源物在细胞凋亡中起到重要作用这些同源物和ICE一起被称为ICE蛋白家族。

目前将ICE称为caspase 1根据其作用已经归类到凋亡蛋白酶caspase家族中。ICE家族均系由大亚基和小亚基组成的复合体具有相似的催化位点。ICE本身能够影响ICE前体加工由于ICE前体自身或ICE同源分子之间能够形成寡聚体因此干扰了ICE的自身酶切。

两分子的异源性ICE二聚体进一步聚合形成四聚体,prolL-1β的116位天冬氨酸是proIL-1β剪切的识别位点ICE不剪切IL-1α前体。其他酶如弹性蛋白酶elastase和粒酶Agranzyme A都能在proIL-1β112和120氨基酸位置进行酶切并产生具有活性的IL-1β。在细胞内和细胞外都可检测到proIL-1β的前片段propiece),前片段可通过IL-1R介导的途径对成纤维细胞发挥趋化的生物学活性。在ICE的竞争性抑制剂存在的情况下成熟的IL-1β的生成和分泌会减少。proIL-1β主要积聚在细胞内和细胞外说明proIL-1β从细胞内释放不依赖于ICE的加工胞吐可能是proIL-1β释放的一种机制另外膜通道也是proIL-1β被释放出细胞外的途径ICE活性被用可逆竞争性底物抑制剂阻滞后培养上清液中有大量prolL-1β因此通道是proIL-1β和成熟IL-1β释放的被动分泌途径。

ICE缺陷的小鼠巨噬细胞在体外受到刺激后不能释放出成熟的IL-1β。尽管中性粒细胞弹性蛋白酶和粒酶A能够酶切proIL-1βICE缺陷的小鼠proIL-1β却积聚在细胞内。同时ICE缺陷小鼠巨噬细胞的IL-1α生成下降这与IL-1基因表达和合成能够自我进行诱导的结果一致。


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