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内毒素介导因子之白细胞介素-6的结构及调节

发布时间: 2023-04-14  点击次数: 444次

在内毒素介导产生的诸多激素和介质中,最重要的是来自免疫系统和血管内皮细胞系统的细胞因子,主要包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8等。这篇文章介绍白细胞介素-6interlenkin 61L-6的结构。

在不同条件刺激下许多细胞可产生IL-6IL-6对免疫应答、急性期反应,肝细胞再生、造血和神经系统有多方面的作用。IL-6曾称为肝细胞刺激因子,B细胞刺激因子-2、β2干扰素,B细胞分化因子、杂交瘤/浆细胞瘤生长因子、细胞毒性T细胞分化因子、巨噬细胞-粒细胞诱导蛋白-2和相对分子质量为26000的蛋白等,从这些不同的命名中可以看出IL-6的生物学功能的多样性。

一、IL-6基因

IL-6基因位于7p15~21,小鼠位于5号染色体上,长度分别为约5kb7kb,有5个外显子和4个内含子,两者编码区的 DNA同源性为60%。人和小鼠基因的外显子1编码5'非翻译区和N端前7个氨基酸残基(其中后一个氨基酸残基由外显子1和外显子2共同编码),外显子234分别编码633849个氨基酸,在小鼠则编码613850个氨基酸残基,外显子5编码最后55个氨基酸残基和3'非翻译区。人IL-6 mRNA的长度为1.21.3kb

二、IL-6基因表达的调控

在人IL-6基因的5'启动子区上游(--300bp内)有多个调控转录的元件:TATA盒;特异性的NF-IL-6nuclear factor for IL-6a、β),也称为CCAAT元件结合蛋白(CCAAT element binding proteinC/EBPβ和γ);活化蛋白-1activating-protein-1AP-1);cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding proteinCREB);糖皮质激素受体(glucocorticoid receptorGR);c-fos血清反应元件同源区(c-fos serum responsive element homologyc-fos SRE-H);NF-κBnuclear factor κB);c-fos视网膜母细胞瘤控制元件同源区(c-fos retinoblastoma control element homologyc-fos RCE-H)等。

当细胞用IL-1刺激后,NF-IL-6α、β以及NF-κB结合到IL-6的调控区的位点上,促进IL-6转录,NF-IL-6α和 NF-IL-6β形成异源性二聚体可更有效地促进表达,NF-IL-6和 NF-κB可以形成异源性二聚体,说明IL-6的启动子可以相互作用进行控制。这两个位点在IL-6的表达中起关键性作用。

cAMP生成诱导剂包括PGE2,它能增强IL-6的转录。cAMP升高能增强多个调控位点的效率,如NF-IL-6和 NF-κB等。糖皮质激素在转录水平上能抑制IL-6的转录,并通过结合AP-1NF-κBp65亚单位,抑制这些转录因子的结合。在NF-BNF-IL-6元件之间,存在G/C富集序列为CCACC3个重复体,为刺激蛋白1stimulatingprotein 1Sp1)结合区,为NF-BNF-IL-6提供桥接作用,并调节IL-6的转录。

其他转录因子也参与IL-6的转录调节,如肿瘤抑制基因p53能抑制IL-6的转录;而突变型p53无抑制效应。野生型视网膜母细胞瘤易感基因Rb能够抑制HeLa细胞中IL-6启动子驱动的指示剂的表达。而且编码腺病毒E1A蛋白E1A289RE1A243R的表达载体能够造成IL-6启动子驱动活性的抑制。用IL-1TNF对转染有E1A的细胞株进行刺激不能发生IL-6的表达,其机制可能是干扰核因子结合到调控区上所致。

LL-6也能够抑制髓性白血病细胞株的p53诱导的凋亡,以及抑制造血细胞Rb的磷酸化。另外,在IL-6刺激的HepG2细胞中,NF-IL-6能够取代腺病毒E1A的功能,并可以结合和刺激转染有E1A的启动子。因此,IL-6以及其作用机制是﹐IL-6能够同腺病毒表达蛋白质相互作用。

IL-1可诱导IL-6的表达,并使IL-6mRNA更为稳定。TNF刺激的细胞IL-6mRNA的半衰期小于1h,而IL-1刺激的细胞IL-6的半衰期大于6h,其机制还不清楚。IL-63'非编码区AUUUA序列起到一定的作用,可能该序列能够结合特定的蛋白质,而后者能够作为mRNA降解的调节物﹐或存在其他机制。总之,许多刺激可以促使IL-6表达,可在转录水平或促使mRNA稳定水平上发生效应。不同的转录因子可以协调进行调控IL-6基因的表达。

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