促黑激素对内毒素等因子引起发热反应的调节作用

神经肽α-促黑激素（alpha-melanocyte stimulating hormone，a-MSH）是前阿片黑皮质素衍化物，是有效的调节体温、炎症和其他急性期反应的调节剂。a-MSH能拮抗几种刺激引起的发热反应，包括内毒素、内源性致热源和细胞因子。输入大剂量内毒素后，兔血浆a-MSH浓度增加，但在人类中是否有类似反应尚不明确。

Catania等研究内毒素引起的人类急性炎症情况下血浆α-MSH的变化时发现，内毒素给入后体温上升程度与血浆a-MSH升高程度平行。5例发热程度高者（升高>2.6℃），循环α-MSH升高2~4倍；而发热程度低者（升高<2.3℃），a-MSH不升高。内毒素给入后血浆ACTH值也升高，但其升高程度与体温上升程度不相关。

Martin等为了研究在中枢神经系统中α-MSH是否能拮抗I-6和TNF的致热作用，将细胞因子分别与或不与α-MSH（200ng）注入兔侧脑室中，并持续测量直肠温度。研究结果与以往观察到的α-MSH的解热效果一致，即给入细胞因子后再给予α-MSH，能显著降低体温。可见，a-MSH在脑中能拮抗特异性细胞因子的致热作用，提示中枢给予α-MSH能降低体温。因此，α-MSH在中枢神经系统体温调节方面起重要作用。

现已明确，中枢神经源性的影响可调节外周炎症，如α-MSH能减轻皮肤的急性炎症，Delgado等进一步研究了对于内毒素鼠中枢给予α-MSH是否能减少系统炎症的表现，发现中枢给入小剂量α-MSH能调节内毒素引起的TNF-α和NO的升高，a-MSH还能调节肺和肝脏iNOS活性和 iNOS mRNA水平。肺的髓过氧化物酶活性是一种中性粒细胞浸润的标志，在内毒素鼠中升高，中枢给入α-MSH后，鼠肺髓过氧化物酶含量下降。阻断中枢α-MSH后，内毒素引起的前炎症介质在外周血、肺组织和肝脏组织中的含量显著升高。由以上结果，他们推断α-MSH触发的神经源性的抗炎作用能用于治疗系统性炎症。

Catania等的研究证实了上述发现。Delgado等还发现，除了其中枢影响外，a-MSH尚具有对外周宿主细胞的抑制作用﹐能减少前炎症介质的释放。α-MSH能降低人中性粒细胞的趋附能力，减少TNF-α和NO的产生。体外研究发现，a-MSH能抑制感染时TNF-a、IL-1β和IL-8在全血中的释放。因此，用包括a-MSH的抗炎剂减少外周宿主反应或抑制中枢神经系统的炎症前信号可提高抗炎效果。

a-MSH的免疫调节作用已被广泛认识。a-MSH能拮抗许多前炎症介质的活性，如IL-1、IL-6、TNF-α和细菌内毒素。Catania等研究了α-MSH在系统性炎症患者中的内源性浓度和抗细胞因子作用，发现血浆α-MSH和TNF浓度之间呈负相关，在内毒素刺激的全血样本中加入α-MSH 能以浓度依赖方式抑制TNF-α和IL-1β的产生。在体内，a-MSH已被证明能抑制鼠的接触高敏反应并诱导半抗原特异性耐受。Becher 等进一步研究发现，α-MSH可通过改变抗原呈递细胞的功能而起到免疫抑制作用。

a-MSH和其C末端三肽a-MSH 11～13能调节前炎症介质的产生并抑制炎症反应。Wong等研究发现，α-MSH及其抗炎的—COOH末端三肽能抑制内毒素诱导的人神经胶质瘤细胞中TNF-α的产生，并认为a-MSH在神经胶质瘤细胞中的抗细胞因子作用可能由黑皮质素受体调节。Ichiyama等研究了在内毒素诱导的鼠脑炎症模型中a-MSH和a-MSH 11～13是否抑制核因子NF-κB的激活，而后者对表达前炎症介质十分重要。免疫电泳发现a-MSH能抑制NF-κB的激活，Western blot分析提示这种抑制作用与α-MSH诱导的在脑中持续表达胞质抑制剂IκB-α蛋白有关。a-MSH对NF-κB和IκB-α的作用与事先给予α-MSH 11～13有关。

这些结果提示，脑急性炎症诱导的NF-κB的激活能被a-MSH所抑制。Ichiyama等进一步发现，a-MSH可调节脑组织和外周炎性细胞中前炎症介质的产生，这些前炎症介质的转录基因受NF-κB调节，NF-κB同样也能被前炎症介质激活。IκB-α蛋白的降解导致NF-κB的激活。因此，α-MSH在中枢神经系统炎症中的抗炎作用是通过肽诱导的抑制IκB-α蛋白降解从而激活NF-κB而调节的。

Huang等研究了外源性和内源性的α-MSH对内毒素诱导的厌食和发热之间的关系，发现：脑室内注入两种剂量（30ng和300ng）的α-MSH均能增强内毒素对食物摄入的抑制作用，高剂量的α-MSH还能缓解内毒素引起的发热；对照组鼠无内毒素负荷，仅高剂量的α-MSH显著抑制食物摄入，而体温和活动力均不受影响。

总之，a-MSH 是内源性TNF-α的神经免疫调节肽，能减轻发热并抑制所有类型的实验性炎症。在人类，a-MSH的浓度在炎症部位和内毒素感染后的炎症血浆中增加，其抗细胞因子作用通过α-MSH受体以及调节循环巨噬细胞和中性粒细胞介导，还通过抑制来源于中枢神经系统α-MSH受体的神经抗炎通道起作用。α-MSH对多种类型的炎症有效，包括实验性炎症性肠病、CNS缺血-再灌注损伤和细菌内毒素诱导的脑炎。α-MSH有多种调节早期炎症反应的作用，a-MSH的抗炎作用主要有以下三种机制：抑制炎症介质的产生或抑制外周宿主细胞的炎症作用；抑制脑中作用于黑皮质受体诱导的外周炎症；通过肽的局部作用抑制中枢神经系统的炎症。α-MSH的抗炎效果，尤其是α-MSH 1～13和其-COOH末端三肽α-MSH 11～13已被确定。a-MSH在所有主要类型炎症中的有效作用提示神经肽在炎症过程中起重要作用。