国内外内毒素检测历史阐述

在美国、日本、英国、意大利等国，用鲎试验方法检测内毒素首先在药品管理上逐渐取代了热原检测，美国是发明鲎试剂和最先建立鲎试验方法的国家。

1956年，美国动物学家Bang发表了论文——“鲎的一种细菌性疾病"，阐述了细菌内毒素使鲎血凝固的现象；1964年，Bang和Levin提出了鲎血凝集的初步机制；1968年，Bang和Levin又建立了鲎试验检测内毒素的凝胶法，从而在药物的检测及临床医学上进行了研究和应用；在临床上，20世纪70年代初期即已开始在内科领域中对内毒素进行研究。实验研究认为，肝脏对内毒素的处理起着重要作用，由于肝脏受损，肠内内毒素进入体循环。内毒素与肠的关系密切，尤其是在肝硬化伴有腹水所致的内毒素血症。

1973年，美国食品与药物管理局（FDA）认可鲎试剂为一种生物制品；1978年，日本Harada首先创用基质显色法对内毒素进行定量测定成功。基质显色法与凝胶法一样，均利用鲎血变形细胞裂解物中含有被微量内毒素激活的凝固系统设计而成。1980年，FDA发布用鲎试剂来检测人用和兽用注射药成品的内毒素；同年，《美国药典》收载细菌内毒素检测法，但在药典各品种正文中未涉及；1983年，《美国药典》第Ⅰ版第四增补本规定了用细菌内毒素检测取代5种水和40种放射性药品的热原检查。1987年，美国FDA在《鲎试剂检查人用和兽用注射药成品内毒素的准则》中制订了细菌内毒素定量测定法的指导原则，并在1991年对动态法进行了相应的补充规定；1991年《美国药典》第Ⅱ版第五增补本规定了185种药品以细菌内毒素检查取代热原检查；1995年，《美国药典》第Ⅲ版规定了471种药品用细菌内毒素检查法检查，保留热原检查的药品不足40种。目前，《英国药典》1999年版及《日本药典》2000年版均制订了细菌内毒素定量测定法的指导原则。

中国是目前世界上鲎试剂产量最大的国家之一。

1975~1982年是我国鲎试剂的试制阶段，当时由于缺乏标准研究基础，没有较为统一的实验方法准则，因此在内毒素检测应用上比国外稍晚了一步。1983年，卫生部授权国家药品生物制品检定所组织全国范围的大输液及放射性药品用鲎试剂检测的协作研究；1988年，卫生部颁布了细菌内毒素检测法（凝胶法），允许4种药品使用细菌内毒素检测法初检；1993年，《中国药典》第五版第二增补本收载了细菌内毒素检测法，但未涉及任何品种正文；1995年，《中国药典》第六版二部附录收载了经修订的细菌内毒素检查法，正文规定对注射用水等5种常用药品和9种放射性药品用细菌内毒素检查取代了热原检查（其中浓度为5%及10%的葡萄糖注射液是后来发通知补充的）；1995年，《中国药典细菌内毒素检查法实施会议纪要》提出，争取在3~5年内将我国上百种药品由热原检查改为细菌内毒素检查（凝胶法）。

2000年版的《中国药典》收载的药品品种较1995年版有了明显增加，已由原来局限的5种大输液和9种放射药品共14个品种扩大到67个品种，其中抗生素29种、化学药品10种、生化药品9种、放射药品19种，并制订了细菌内毒素检查法应用指导原则，其中规定应用凝胶法的同时可做定量法（终点浊度法、终止显色基质法及动态显色基质法）予以参比。

国内在1980年开始应用鲎试剂做临床有关疾病的检测；于1985年开始应用定量法（基质显色法）检查血液、尿液、脑脊液、腹水及生物制品中的微量内毒素。

如今，《中国药典》中的细菌内毒素检查法不断完善，《中国药典》2025年版将在2023年11月7-9号对编制进展和拟增修订共性标准内容进行介绍和解读，让我们拭目以待。