内毒素致休克及MODS的作用过程

当有小剂量内毒素存在时，TNF-α对组织细胞的损伤作用更大（图24-1）。

内毒素的主要生物学活性部位为脂质A，它通过肝脏分泌的脂多糖结合蛋白（LBP）与白细胞、单核-巨噬细胞上的CD14结合，形成LPS-CD14分合物。LBP可促进LPS与CD14的结合，曾有人认为LBP有清除内毒素的作用，但后来发现，LBP缺乏小鼠能耐受致死性LPS的作用，其内毒素的清除能力不受LBP影响。CD14在内毒素信号转导中起着重要的作用，LPS 与CD14结合后可加速LPS快速转位到细胞内，并导致细胞激活。有研究认为，低浓度内毒素的作用需由CD14介导，但高浓度内毒素的作用不需CD14，因此提示除CD14外还存在着其他内毒素受体。

有资料表明，CD11/CD18及最近发现的Toll样受体4，可能为内毒素受体，并参与内毒素的信号转导，但具体机制尚不完-全清楚。酪氨酸激酶特别是HCK、Fgr 和 Lyn可能在LPS-CD14介导的信号转导中起作用，但近来对hck-1- fgr-1 -lyn-1-基因敲除的小鼠进行研究发现，受内毒素刺激后的该小鼠仍能正常分泌促炎介质及NO，因此认为该激酶在内毒素信号转导中不起主要作用。

有人认为其他蛋白激酶在内毒素信号转导中至关重要，包括蛋白激酶C和分裂原激活蛋白激酶MAPK。LPS诱导产生细胞因子的过程需要数个转录基因的激活，核转录因子（NF-κB）和核因子-白细胞介素-6（NF-IL-6）参与无数促炎细胞因子、组织因子、黏附蛋白分子及诱导型NO合成酶的基因转录。LPS是通过调节其抑制性亚单位（IκB）而激活NF-κB，NF-κB的激活需IκB的一系列磷酸化、泛化（ubiquitination）和分解（图24-2）。

内毒素血症时各组织器官可发生许多病理生理的反应。循环衰竭、白细胞诱导的组织损伤和凝血系统激活等在MODS（multipleorgandysfunct*ndrome，多器官功能障碍综合征）的发生发展中起着决定性的作用。内毒素血症时所产生的各种表现与细胞所释放的细胞因子有关，促炎介质包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-12，它们在促炎反应中起着重要作用。NO是一种强力的血管扩张物质，除可致低血压外，还有许多作用。

另外，血小板活化因子（PAF）、前列腺素、血栓烷、白细胞三烯在内毒素血症时也起着重要作用。诱导型COX-2可使花生四烯酸转为PGS、PGE、PGF PGI 及血栓烷，它在内毒素血症中的作用也受到重视。再则，抗炎介质如 IL-10及IL-1受体拮抗剂等在炎症反应中也起着调节作用。