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内毒素致休克及MODS的作用过程

发布时间: 2023-11-17  点击次数: 266次

当有小剂量内毒素存在时,TNF-α对组织细胞的损伤作用更大(图24-1)。

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内毒素的主要生物学活性部位为脂质A,它通过肝脏分泌的脂多糖结合蛋白(LBP)与白细胞、单核-巨噬细胞上的CD14结合,形成LPS-CD14分合物。LBP可促进LPSCD14的结合,曾有人认为LBP有清除内毒素的作用,但后来发现,LBP缺乏小鼠能耐受致死性LPS的作用,其内毒素的清除能力不受LBP影响。CD14在内毒素信号转导中起着重要的作用,LPS CD14结合后可加速LPS快速转位到细胞内,并导致细胞激活。有研究认为,低浓度内毒素的作用需由CD14介导,但高浓度内毒素的作用不需CD14,因此提示除CD14外还存在着其他内毒素受体。

有资料表明,CD11/CD18及最近发现的Toll样受体4,可能为内毒素受体,并参与内毒素的信号转导,但具体机制尚不完-全清楚。酪氨酸激酶特别是HCKFgr 和 Lyn可能在LPS-CD14介导的信号转导中起作用,但近来对hck-1- fgr-1 -lyn-1-基因敲除的小鼠进行研究发现,受内毒素刺激后的该小鼠仍能正常分泌促炎介质及NO,因此认为该激酶在内毒素信号转导中不起主要作用。

有人认为其他蛋白激酶在内毒素信号转导中至关重要,包括蛋白激酶C和分裂原激活蛋白激酶MAPKLPS诱导产生细胞因子的过程需要数个转录基因的激活,核转录因子(NF-κB)和核因子-白细胞介素-6NF-IL-6)参与无数促炎细胞因子、组织因子、黏附蛋白分子及诱导型NO合成酶的基因转录。LPS是通过调节其抑制性亚单位(IκB)而激活NF-κBNF-κB的激活需IκB的一系列磷酸化、泛化(ubiquitination)和分解(图24-2)。

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内毒素血症时各组织器官可发生许多病理生理的反应。循环衰竭、白细胞诱导的组织损伤和凝血系统激活等在MODSmultipleorgandysfunct*ndrome,多器官功能障碍综合征)的发生发展中起着决定性的作用。内毒素血症时所产生的各种表现与细胞所释放的细胞因子有关,促炎介质包括TNF-α、IL-1β、IL-6IL-8IL-12,它们在促炎反应中起着重要作用。NO是一种强力的血管扩张物质,除可致低血压外,还有许多作用。

另外,血小板活化因子(PAF)、前列腺素、血栓烷、白细胞三烯在内毒素血症时也起着重要作用。诱导型COX-2可使花生四烯酸转为PGSPGEPGF PGI 及血栓烷,它在内毒素血症中的作用也受到重视。再则,抗炎介质如 IL-10IL-1受体拮抗剂等在炎症反应中也起着调节作用。

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