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内毒素对能量代谢的作用

发布时间: 2024-03-05  点击次数: 176次

严重创伤感染、脓毒血症(sepsis)可引起机体包括体温升高、体重降低和能量耗损的高(超)代谢反应。其主要致病因素是由细菌内毒素,即脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)刺激体内多种髓系细胞(单核/巨噬细胞)和(或)非髓系细胞(内皮细胞/平滑肌细胞)活化,产生一系列致炎介质(proinflammatory mediator),如TNF、IL-1、IL-6、NO和PGE,等参与机体急性相反应(acute phase responses,APR)的结果。内毒素对细胞代谢的作用是多方面的,对机体具有双重意义,既有利又有弊。

严重感染或脓毒血症时,机体出现进行性能量代谢障碍,组织摄取氧能力显著降低,结果组织细胞缺氧而静脉血氧浓度升高;细胞内氧利用障碍,导致循环血中乳酸含量增多。

给大鼠静脉注射LPS(3mg/kg体重)4h,肝线粒体超微结构发生明显损伤,第3态呼吸功能明显受抑制。LPS及炎症细胞因子诱导NO生成增多,可抑制平滑肌细胞、肝实质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞以及心肌细胞线粒体电子传递呼吸链功能,使氧化磷酸化中断。NO可直接损伤呼吸链中的铁-硫中心,又可对呼吸链的复合物Ⅰ、复合物Ⅱ产生不可逆的抑制作用。NO还可与细胞色素氧化酶竞争结合O2,使ATP生成受抑制,同时引起呼吸链产生氧自由基(H2O2、O₂-)增多。促使NO进一步与O₂-形成过氧化硝基化合物(ONOO-)。这种相对稳定的强氧化剂除了对细胞造成强烈的损害作用,并可反馈损伤电子传递链和线粒体功能。

ONOO-还可抑制超氧物歧化酶(SOD)活性,造成更多的O₂-堆积,从而形成一种自身催化的能量代谢障碍的恶性循环。ONOO-除了抑制巨噬细胞、血管内皮细胞和心肌细胞的呼吸功能,同时还激活多聚(ADP-核糖)转移酶(PARS),催化ADP-核糖化反应,消耗细胞内NAD+。NO抑制三羧酸循环中的顺-乌头酸酶和苹果酸脱氢酶活性,引起三羧酸循环障碍。最近证明LPS促进多种组织线粒体解偶联蛋白(uncoupling protein,UCP)基因表达,取消线粒体内膜的跨膜质子梯度。造成细胞能量代谢障碍,ATP生成减少,最终导致细胞死亡。

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