TLR4对LPS反应的控制原理

在小鼠巨噬细胞内，TLR4的数量与LPS引起的反应强度有关，TLR4的拷贝数或者翻译后的调节很可能控制着机体对LPS的反应；过去发现的干扰素的免疫增强作用、糖皮质激素的免疫抑制作用以及LPS耐受现象的分子基础都有可能与TLR4有关。

以往的研究表明：LBP和CD14是将LPS转入细胞膜的主要载体，血浆中的LBP能与LPS结合，通过细胞膜上的mCD14、LPS得以进入细胞膜中。这很容易让人设想LPS-CD14 复合物直接与细胞表面的TLR4结合，继而将LPS信号传入胞内。

但是目前尚无直接证据能够证实这一设想。原因可能在于TLR4的拷贝数太低，或者是LPS和TLR4的亲和力太低；相比之下，CD14 的数量以及同LPS的亲和力均高出许多。另一个设想是在CD14与TLR4之间存在一个蛋白水解系统将双方联系起来。在这个系统中LPS经由CD14被吞噬后，产生一个信号多肽，该多肽能引起一系列相应的反应。这种方式在果蝇的Toll传导途径中确实存在。在果蝇中有一个类似于清道夫受体的模式识别蛋白，其蛋白水解域在吞噬病原体时，能被激活，通过一个蛋白水解级联反应，产生Toll的多肽配体Spitzle并与之结合。但在TLR4这一设想还没有得到证实。

CD14作为一个LPS相关的模式识别分子，没有胞内域，也没有蛋白水解酶活性，而且到目前为止，EST数据库中还未发现与Spatzle同源的序列。

另一方面，小鼠巨噬细胞对类脂A（LPS的主要毒性单位）和四酰基类脂A的反应基本相同。而人单核细胞只对完整的类脂A起反应。说明人和小鼠的TLR4对四酰基类脂A的识别能力不同。hTLR4能区分类脂A和四酰基类脂A，说明hTLR4 与类脂A或类脂A复合物的结合相互吻合程度更高。

TLR4结构上的差异主要反映在其胞外区的不同，进而引起对不同LPS分子的不同反应能力，因而对不同的革兰阴性菌感染存在一定程度的差异。TLR4的多态性主要在于胞外区，这也符合不同细菌与免疫系统之间存在相互选择压力的观点。而胞内区C端区域的多态性可能是不同物种或个体对LPS敏感性不同的原因之一。可以合理推测在易受革兰阴性感染的患者中，TLR4的基因变异的频率高于总体人群的水平。