热门搜索:鲎试剂,内毒素检测仪,内毒素检测试剂盒,基因重组鲎试剂,浊度法鲎试剂,显色法鲎试剂,凝胶法鲎试剂,葡聚糖缓冲液,无热原水,鲎试剂耗材
技术文章 / article 您的位置:网站首页 > 技术文章 > SR受体在内毒素清除与免疫防御中的关键作用

SR受体在内毒素清除与免疫防御中的关键作用

发布时间: 2024-03-28  点击次数: 101次

虽然大量研究证实,SR在介导动脉粥样硬化形成中发挥至关重要的作用,近年来越来越多的研究也显示,巨噬细胞表面SR-A也是天然免疫系统中的重要受体分子,与宿主防御功能密切相关,主要表现为:

(一)结合病原菌及其毒素

研究表明,细菌LPS及其类似物ReLPS和Lipid ⅣA都能与ac-LDL或ox-LDL竞争结合SR,ac-LDL或ox-LDL能减少血循环中LPS的清除。可溶性牛SR-A能直接识别多种革兰阳性细菌,如酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增多性李斯特菌,其结合作用能被LTA抑制,说明SR结合完整的细菌至少部分是由LTA介导的。SR-A对细菌及其内、外毒素的结合不依赖于血清或脂多糖结合蛋白。

上述结果说明SR-A具有模式识别分子的结合特征。体内SR-A的表达分布显示,SR-A在肝枯否细胞、肺泡巨噬细胞、肠道固有层巨噬细胞呈高表达,脾脏红髓和边缘区巨噬细胞、胸腺髓质和淋巴结包膜下区的巨噬细胞呈低表达。在成年小鼠大脑,SR-A主要分布于脉络膜丛的巨噬细胞和脑脊膜的巨噬细胞上。小胶质细胞不表达SR-A受体。海马内注射LPS后24h,可检测出SR-A在小胶质细胞上的表达。SR-A主要在巨噬细胞表面的分布特征也进一步说明了SR-A在细胞防御中的重要作用,因为巨噬细胞具有强吞噬特性和免疫监视作用。

(二)吞噬作用与抗原提呈作用

对微生物的吞噬作用是宿主抵抗细菌感染的关键因素。其机制主要有两个方面:调理素依赖性和调理素非依赖性吞噬作用。在调理素依赖性吞噬作用中,免疫球蛋白或补体分子结合微生物,随后通过吞噬白细胞上的Fc或补体受体促进微生物摄入。在调理素非依赖性吞噬作用中,微生物表面上的配体分子则直接被吞噬细胞浆膜上的模式识别受体识别。

关于SR-A对巨噬细胞吞噬活性的介导作用,首先观察其对凋亡胸腺细胞的摄入。研究显示,抗小鼠SR-A抗体2F8能抑制胸腺巨噬细胞和腹腔巨噬细胞对凋亡胸腺细胞的摄入,使其摄取量减少50%。SR-A-/-小鼠的胸腺巨噬细胞也显示出对凋亡胸腺细胞摄入减少50%。将正常无吞噬作用的细胞表达 SR-A,可使其具有摄入凋亡细胞的能力。随后研究也发现,SR-A也能介导巨噬细胞对细菌的吞噬作用。利用转基因技术将SR-A基因转入CHO或HEK293细胞内,细胞则能结合和摄入荧光标记的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。包被LPS或LTA的颗粒也能被转染SR-A 的CHO细胞结合和内移。SR-A-/-小鼠腹腔巨噬细胞摄入细菌的量较野生型减少40%。说明巨噬细胞表面SR-A是调控细胞吞噬功能的重要受体。

SR-A对细胞吞噬功能的调控作用与多种因素有关,如调理素、巨噬细胞来源、激活状态和培养条件。细菌株也是一个重要的影响因素,如有荚膜大肠杆菌K1较无荚膜K12或DH5α菌株更易摄入。证明SR-A参与宿主防御作用最有力的证据是来源于SR-A-/-小鼠的体内研究。研究显示,SR-A-/-小鼠对单核细胞增多性利斯特细菌、DNA病毒感染的易感性明显增加。虽然野生型和SR-A-/-小鼠均显示快速从循环内清除单核细胞增多性利斯特菌,但是,在感染后24和96h,SR-A-/-小鼠肝、脾内细菌数明显高于野生型。SR-A-/-小鼠对金黄色葡萄球菌腹腔内感染的易感性也明显增加。

尽管动物中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的杀灭作用正常,但动物清除感染部位细菌的能力明显下降,动物最终死于弥漫性腹腔感染。另外,SR-A-/-小鼠较野生型更易发生内毒素休克。这说明组织巨噬细胞表面SR-A在介导细菌吞噬、清除细菌及其毒素方面发挥了重要作用。

有研究显示,巨噬细胞表面MARCO也具有结合革兰阴性和革兰阳性细菌的能力,这种结合作用能被经典的SR抑制剂或特异性抗MARCO抗体阻断,但其介导细菌的吞噬作用尚待进一步证明,因为CHO转染体仅结合细菌,未见将细菌摄入到胞内。

(三)黏附作用

巨噬细胞能黏附到许多表面,而且不易从培养皿上脱落。与其他许多细胞系不同,有EDTA(二价离子螯合物,能阻断整合素介导的黏附作用)存在时,巨噬细胞仍能黏附到塑料培养皿(tissue culture plastic,TCP)。Fraser等报道,在EDTA和血清存在时,巨噬细胞与TCP的黏附作用能被抗SR-A单克隆抗体2F8阻断。免疫荧光染色显示,SR-A分布于黏附侧的细胞膜上。此外,有研究显示,SR-A 能促使巨噬细胞黏附到被糖化(glycation)修饰的Ⅳ 胶原包被的表面上。说明SR-A参与介导巨噬细胞的黏附作用,这可能对于促进巨噬细胞在感染部位的防御和免疫功能具有重要意义。

(四)下调炎症反应

与LPS其他受体不同,SR-A与LPS结合后,迅速经细胞的摄粒作用,将LPS内移到溶酶体内,经脱磷酸和脱酰基作用,内毒素被降解和灭活,在此过程中并不引起巨噬细胞激活,如释放TNFα等炎症介质。我们也研究发现,利用氧化型低密度脂蛋白或抗SR单抗预处理枯否细胞,能明显增强LPS激活细胞的作用,抗CD14单抗则能明显抑制氧化型低密度脂蛋白的增敏作用。用LPS刺激转染SR-A的HEK293细胞也不引起胞内NF-κB活化。最近研究进一步显示,SR-A缺陷小鼠对LPS的敏感性明显高于野生型,表现为动物病死率、体内细胞因子水平,如TNFα、IL-6等明显高于对照组。上述结果说明,SR-A是一种重要的防御性受体,其对LPS的清除作用可能是机体防止感染时炎症反应过度的重要内源性机制。

(五)启动获得性免疫反应

除参与天然免疫作用外,SR-A也可能参与启动获得性免疫反应。研究表明,SR介导的吞噬作用同时也引起特异性修饰抗原提呈给T细胞,使其分泌高水平的IFNγ、产生低水平的IL-4和IL-10,提呈给B细胞,则产生拮抗病原菌或其毒素的特异性抗体。在动脉粥样斑块内存在T细胞和特异性识别被修饰LDL表型的抗体。说明SR-A也可能在获得性免疫中发挥重要作用。

  • 联系电话电话400-687-1881
  • 传真传真010-87875015
  • 邮箱邮箱f.he@bio-life.com
  • 地址公司地址北京市大兴区中关村科技园区大兴生物医药产业基地华佗路50号院18幢楼2层
  • 公众号二维码
© 2024 版权所有:科德角国际生物医学科技(北京)有限公司(www.acciusacnn.com)   备案号:京ICP备2021012680号-1   网站地图   技术支持:化工仪器网