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探索CD14:免疫系统中的关键LPS受体及其分子结构解析

发布时间: 2024-06-11  点击次数: 110次

CD141981年由Todd首先在人单核细胞表面发现的膜蛋白分子Maliszewski1985年又从人血浆中发现了与单核细胞表面CD14结构相似的可溶性CD14 solubleCD14sCD14。因发现它仅分布在成熟髓样细胞表面早期将CD14视为一种白细胞分化抗原当时人们并不知道CD14的具体功能直到1990Wright等首先报道CD14是一种LPSlipopolysaccharide脂多糖)受体这也是首-次发现细胞表面存在LPS受体。

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CD14基因位于第5号染色体的长臂上5q23q31),约含有1338个核苷酸残基。从核苷酸的第76位到1200编码一段有375个氨基酸残基的多肽链该多肽链的前19位信号肽被水解后即形成成熟的CD14分子356个氨基酸。与CD14基因相邻的区域含有几种髓样特异性生长因子和受体基因包括细胞因子中的IL-31L-4IL-5IL-1、巨噬细胞集落刺激因子M-CSF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、酸性成纤维细胞生长因子aFGF、内皮细胞生长因子ECGF),受体基因有M-CSF受体、血小板源性生长因子受体PDGFRβ2-肾上腺素能受体β2 AR以及分化抗原CD49aCD49b

CD14基因位于第18号染色体上后者也至少编码五种以上生长因子和受体基因。因此根据CD14基因的定位人们曾推测CD14可能是某种受体分子。鼠CD14基因编码区与人CD14具有74%的同源性。鼠CD14351个氨基酸残基组成与人CD14 氨基酸序列具有66%的同源性。Ikeda等用小鼠CD14基因的PCR扩增片段作探针从牛染色体基因文库中获得了牛CD14基因序列分析发现在其起始密码子ATG之后有一个由90 bp构成的内含子比人和鼠CD14中的内含子多了两个核苷酸88bp

CD14全长编码基因1122 bp共编码373个氨基酸其中含有信号肽序列但缺少穿膜结构域在其序列中有3个潜在的N-连接糖基化位点。牛CD14的核苷酸序列与人及小鼠CD14 的同源性分别为78%69%所推导的氨基酸序列与人CD14 的同源性为73.5%与鼠CD14的同源性仅为61.4%三者之间氨基酸序列的同源性为55%。此外其他动物CD14 基因也与人CD14基因序列有较高的同源性。

同天然免疫系统的其他模式识别蛋白CD14为亮氨酸家族成员其胞外区含有多个富亮氨酸重复序列leucine-rich re-peats)(LXXLXLX。经序列分析比较发现这一特征性序列竟是来源于在进化关系上较远的生物种类如酵母、果蝇提示亮氨酸重复结构可能具有重要的生物学意义。现认为这一结构域通过形成双歧β折叠与脂质作用CD14识别并结合LPS的关键区域。

在人和小鼠CD14 分子含有10个富亮氨酸重复序列比牛CD14分子多4个。CD14分子还含有多个半胱氨酸残基可以形成二硫键这对于稳定其空间构象及维持其生物活性具有重要意义。缺失突变研究表明CD14N末端152个氨基酸序列具有完整的结合LPS 和介导细胞激活的作用说明CD14结合LPS和激活细胞的功能区域位于前152个氨基酸以内其中氨基酸57643944片断为LPS的结合域因为将这些区域删除可导致与LPS结合能力完-全丧失。氨基酸71091391101可能为CD14的激活域因为删除这些区域后CD14虽能结合LPS但缺乏激活作用。此外CD14分子含有多个N-连接糖基化位点属糖蛋白。

根据CD14在体内的存在形式分为存在于细胞表面的膜结合型CD14membrane-bound CD14mCD14和血浆内的sCD14mCD14是一种分子量为5.3万~5.5万的糖蛋白主要通过糖基磷脂酰肌醇glycosylphosphatidylinositolGPI锚着在细胞膜上少数mCD14也可通过跨膜肽与细胞膜结合,其附膜形式不影响其功能活性。mCD14在细胞内合成后,先在高尔基复合体内糖化其羧基端再与GPI结合通过GPI的磷脂部分附着在细胞膜上。

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