医院输液制剂配制工艺中的热原控制

影响医院输液制剂批量生产的最大因素之一是输液制剂的热原控制。

热原是微生物的代谢产物，是微生物的一种内毒素。它是由蛋白质﹑磷脂、脂多糖所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有很强的热原活性。大多数细菌都能产生热原，致热能力最-强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。通常1ng内毒素足以引起健康成人产生发热反应^[1]。含有热原的输液制剂输入人体，大约30min以后，会使人体发冷、寒战、体温升高、恶-心呕吐等不良反应，有时体温可升高至40℃，严重的可出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。虽然已发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以破坏热原。

热原本身具有不挥发性，但在蒸馏时可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。因此在用多效蒸馏水器制备注射用水时，应严格控制蒸馏塔水位。热原体积微小，约在1~ 5nm之间，因此即使目前常用的微米级的微孔滤膜，也不能有效地机械截留。热原过滤^[2]的模式有两种：吸附和机械模式。聚合态的热原常可以通过0.2μm 的细菌过滤器，只有少部分被过滤膜机械截留，一般我们把吸附模式的过滤器作为热原过滤的终端过滤。超滤也可用来去除溶液中的内毒素^[2]。超滤膜是以截留物质的分子量的大小来划等级的，如果溶质分子的分子量与内毒素聚合体或其亚单元的分子量相近，那么就很难去除热原。如溶质分子量远小于热原的分子量，那么超滤的去热原的效果是很显著的。

活性炭为最-常用的吸附剂。它对热原有较强的吸附能力，同时又有脱色助滤作用，因此在注射剂、输液的配制中广泛地使用注射用活性炭粉配合砂滤棒脱炭来去除热原。注射用活性炭粉具有吸附表面大，吸附能力强的优点。常用量为配制量的0.01%~ 0.5%。这种过滤属热原过滤的吸附模式。

吸附模式热原过滤的机制^[4]可分为两种：①过滤膜带上正电荷（位）与带负电荷（位）的热原（内毒素）之间电动力学型的吸附，如荷电微孔滤膜法^[5]。但一旦过滤膜上电荷（位）耗尽，吸附作用就终止，影响这种吸附作用的因素有溶液的pH值。②过滤介质表面上的化学基团和热原（内毒素）上的内脂体A这个化学部位起疏水性反应型的吸附。但过滤介质表面上的吸附基团一旦耗尽，吸附作用也将终止。物料pH值对吸附作用的影响并不显著，但物料中带负离子的组分会与热原（内毒素）争夺束缚基团。活性炭吸附热原的机制^[4]属于疏水性反应型的吸附，热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）所钝化，但只适用于输液瓶、胶塞等包装容器、敷料的热原去除，超声波^[5]也能破坏热原。

利用注射用活性炭吸附热原配合加压通过砂滤棒脱炭预滤30min，使活性炭在砂滤棒四周形成一层活性炭助滤层，使溶液*通过活性炭助滤层过滤，从而使活性炭由混悬在溶液中的被动吸附热原转为活性炭助滤层的主动吸附热原。然后经0. 65μm微孔滤膜二级过滤后，灌封，115℃、30min热压灭菌。这种除热原的方法，操作简便，条件要求不高，费用低，效果确切。能满足医院输液制剂除热原的要求，提高输液制剂的质量和产量，适合医院输液制剂的批量生产。

参考文献：

[1]焦炳华.分子内毒素学[ M].上海：上海科学技术文献出版社，1995：151.

[2]夏正明．特殊过滤工艺的验证.上海医药，1997，（7）：20.

[3]苏建勇，龚承元，朱孟府等.荷电微孔滤膜去除细菌内毒素的试验研究.军事医学科学院院刊，1995，19（4）：289.

[4]孔祥文.活性炭吸附蛋白质溶液中的热原物质的研究.中国药学杂志，1999，34（6）：407.

[5]奚念朱.药剂学[M]（第3版）.上海：人民卫生出版社，1996：166.