内毒素引起败血症休克的原因

目前，败血症休克病人的死亡率非常高，如在血液或肿瘤病房死亡率特别高，据某些报道难治性白血病病人可达90%，而在插导管相关的菌血症导致的败血症休克病人中，由于感染因素的去除及抗生素的应用，死亡率仅15%。

美国每年有10~15万患者死于败血性休克，在过去50年中，败血症的死亡率没有变化，但事实上败血性休克的发病率在过去50年中不断增长。其主要原因可能是内毒素引起的毒性问题。败血症患者内毒素的来源有二，一是抗生素诱导内毒素释放，二是源于肠源性内毒素血症。如果内毒素一旦起到了“扳机"作用，炎症的瀑布效应将使病情急剧变化，造成这种临床效应的原因可能为抗生素诱导内毒素释放问题，没有引起临床医师的足够注意，临床上没有切实有效抗内毒素的药物，也是不可忽视的原因。

内毒素的扳机作用在于内毒素可刺激人体单核巨噬细胞和中性多形核白细胞，使其大量释放细胞因子并出现链级反应，发挥其各种生物学效应引起一系列毒性反应，其中最主要的是肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6。同时巨噬细胞抗原功能受损，机体不能有效地发生免疫反应，巨噬细胞功能紊乱，全身免疫功能屏障功能下降等，如此恶性循环，使炎性反应不断加剧，组织脏器损害不断发展，而引起多器官功能衰竭，最终死亡。

目前认为，肿瘤坏死因子-α是内毒素引起败血症休克病理生理反应过程中起着关键作用的细胞因子。宿主在受到革兰氏阴性菌或内毒素攻击后，体内的肿瘤坏死因子-α水平的升高和死亡数的增加相一致，并且发现给人和动物注射内毒素或肿瘤坏死因子-α均可引起几乎相似的病理生理反应，如发热、低血压、肺水肿，乳酸中毒及败血症休克等；而且肿瘤坏死因子-α单抗能降低由革兰氏阴性菌或内毒素攻击动物所致的死亡率。另外，临床上也发现，革兰氏阴性菌引起的败血症休克病人中肿瘤坏死因子-α水平明显升高。关于肿瘤坏死因子-α在革兰氏阴性菌感染中的作用，一般认为，肿瘤坏死因子-α产量及其所在部位对病人的病情发展有较大的影响。如果在血循环中形成大量的肿瘤坏死因子-α并随血流布散至全身其他脏器，则会加重病情。

白细胞介素-1与肿瘤坏死因子一样也是重要的内毒素刺激单核巨噬细胞产物，两种细胞因子有几乎相似的生物学活性，但单独白细胞介素-1的毒性作用较肿瘤坏死因子-α弱，它们均可以通过促进与机体炎症反应过程相关物质（如环氧化酶、一氧化氮和内皮细胞粘附因子等）基因的表达，以及影响某些酶（如乳酸脱氢酶和脂蛋白脂酶等）的活性，达到对几乎各种类型细胞的影响。白细胞介素-1和肿瘤坏死因子协同作用可引起血管扩张和白细胞介导的组织坏死，从而导致器官衰竭，而且，这两种细胞因子还具有刺激其他炎性因子（如白细胞介素-6、白细胞介素-8，血小板激活因子和前列腺素等）产生以及激活补体的作用。用抗肿瘤坏死因子单抗或白细胞介素-1受体拮抗剂有助于提高感染病人的存活率。

临床研究发现，败血症休克病人病死率的上升与血中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1和白细胞介素-6水平的上升相关，其中白细胞介素-6在三种因子中上升最为缓慢，且与病人的预后关系最为密切。由于白细胞介素-6并不引起人败血症休克综合征，故认为白细胞介素-6是作为一种炎症状态的标志。由于内毒素的致病过程是多途径，多介质共同参与，并引起机体多器官系统反应及损伤的复杂过程。因此，临床上针对由内毒素引起的连锁毒性反应的防治也应采取多种方式和途径的综合协同疗法，才能达到有效控制革兰氏阴性菌败血症休克的病死率。

虽然多种抗生素能有效地杀死人侵的病原菌，但是尚未制成能降解内毒素并适用于人使用的安全，有效的抗生素，抗内毒素的研究集中在发展内毒素抗体的免疫疗法上。