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内毒素信号转导概述

发布时间: 2023-04-24  点击次数: 283次

内毒素信号转导的主要途径为G-菌在崩解或繁殖时释放出脂多糖(lipopolysaccharideLPS进入宿主血液或细胞培养基中并与血浆脂蛋白结合HDL乳铁蛋白等或与脂多糖结合蛋白LBP结合。LBP的主要功能是使LPS聚集体解离为LPS单体形成LBP-LPS复合物然后将LPS 转递给单核-巨噬细胞、中性粒细胞等细胞膜上的mCD14membrane-bound CD14受体并与之结合形成LBP-LPS-mCD14复合物或者与游离的sCD14soluble CD14形成LBP-LPS-sCD14复合物后者再将LPS转递给mCD14受体或转递给无mCD14的细胞如上皮细胞、内皮细胞。

4.24内毒素信号转导概述.jpg

mCD14是以糖化磷酸肌醇glycosylphosphatidylinositolGPI锚定在膜上的糖蛋白其在单核-巨噬细胞中的表达极为丰富每个细胞表面的分子数约为106109其主要功能是结合和浓集各种LPS分子但缺乏配体结合的特异性。

跨膜型Toll样受体4TLR4在单核-巨噬细胞中约分布有103个分子mCD14能催化LPSTLR4的胞外亮氨酸富集重复体leucine-rich repeatsLRR结构发生物理接触,形成CD14-LPS-TLR4三元复合物并诱导TLR4的胞内结构域发生空间构象改变使TLR4受体二聚化。TLR4胞质区的TIR结构域可募集胞内衔接蛋白adaptor髓样分化因子88MyD88和白细胞介素-1受体相关激酶interleukin-1 receptor-associatedkinaseIRAK),并锚定到TLR4TIR结构上

MyD88N端为一个死亡结构域D-D),C端为一个TIR结构域,后者能与TLR4TIR发生蛋白质-蛋白质相互作用同时其D-D结构则与IRAKD-D结构发生蛋白质-蛋白质相互作用使IRAK发生自身磷酸化并因而具有酶学活性。后者作用于其下游衔接蛋白TNF受体相关因子6TNF receptor-associated factor 6TRAF6),出现信号分流既可通过TGF-β激活激酶TGF-β-activated kinase 1TAK1),也可通过ECSIT分别引发酶学级联反应激活NF-κBAP-1Jun等多个转录因子并促使相关基因表达。

在低内毒素浓度时MyD88的信号转导效应对CD14具有依赖性而在高浓度时则不依赖CD14此时内毒素能通过CD11/CD18、衰变加速因子膜外突蛋白moesin等受体进行信号转导。TLR4受体突变可导致内毒素耐受使整个机体的细胞对内毒素的反应均显著低下并只能诱导出微量细胞因子的表达。TLR4是内毒素进行信号转导的关键性受体由于TLR4的胞外结构域在进化上具有多态性故理论上能够区别不同的LPS 分子从而对不同的LPS分子产生不同的效应。

另外当吞噬细胞吞噬G-菌或LPS聚集体时可以在胞质内进行降解并释放少量LPS也能与胞质内受体Nod1中的LRR结合诱导其构象改变也能引发酶学级联反应激活NF-κB使细胞因子表达。后者的途径为LPSNod1RICK-IKKNF -κB→基因表达。在小鼠Lps 基因的位点上目前已鉴定出四个结构基因包括TLR4RanRas-likenuclear G protein),Ran也可能涉及内毒素信号转导信号效应。其他受体如嘌呤受体P2X7以及G蛋白K+通道蛋白、天然耐受相关巨噬细胞蛋白1natural resistance-associated macrophage protein 1Nramp1等均以不同形式参与内毒素的信号转导如此才使细胞因子的分泌达到最-大-化。


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