内毒素信号转导概述

内毒素信号转导的主要途径为：G-菌在崩解或繁殖时释放出脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），进入宿主血液或细胞培养基中，并与血浆脂蛋白结合（HDL，乳铁蛋白等）或与脂多糖结合蛋白（LBP）结合。LBP的主要功能是使LPS聚集体解离为LPS单体，形成LBP-LPS复合物，然后将LPS 转递给单核-巨噬细胞、中性粒细胞等细胞膜上的mCD14（membrane-bound CD14）受体，并与之结合形成LBP-LPS-mCD14复合物，或者与游离的sCD14（soluble CD14）形成LBP-LPS-sCD14复合物，后者再将LPS转递给mCD14受体，或转递给无mCD14的细胞，如上皮细胞、内皮细胞。

mCD14是以糖化磷酸肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定在膜上的糖蛋白，其在单核-巨噬细胞中的表达极为丰富，每个细胞表面的分子数约为106～109个，其主要功能是结合和浓集各种LPS分子，但缺乏配体结合的特异性。

跨膜型Toll样受体4（TLR4）在单核-巨噬细胞中约分布有103个分子，mCD14能催化LPS与TLR4的胞外亮氨酸富集重复体（leucine-rich repeats，LRR）结构发生物理接触，形成CD14-LPS-TLR4三元复合物，并诱导TLR4的胞内结构域发生空间构象改变，使TLR4受体二聚化。TLR4胞质区的TIR结构域可募集胞内衔接蛋白（adaptor）髓样分化因子88（MyD88）和白细胞介素-1受体相关激酶（interleukin-1 receptor-associatedkinase，IRAK），并锚定到TLR4的TIR结构上。

MyD88的N端为一个死亡结构域（D-D），C端为一个TIR结构域，后者能与TLR4的TIR发生蛋白质-蛋白质相互作用，同时其D-D结构则与IRAK的D-D结构发生蛋白质-蛋白质相互作用，使IRAK发生自身磷酸化并因而具有酶学活性。后者作用于其下游衔接蛋白TNF受体相关因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6），出现信号分流，既可通过TGF-β激活激酶（TGF-β-activated kinase 1，TAK1），也可通过ECSIT，分别引发酶学级联反应，激活NF-κB、AP-1、Jun等多个转录因子，并促使相关基因表达。

在低内毒素浓度时，MyD88的信号转导效应对CD14具有依赖性；而在高浓度时，则不依赖CD14，此时内毒素能通过CD11/CD18、衰变加速因子，膜外突蛋白（moesin）等受体进行信号转导。TLR4受体突变可导致内毒素耐受，使整个机体的细胞对内毒素的反应均显著低下，并只能诱导出微量细胞因子的表达。TLR4是内毒素进行信号转导的关键性受体，由于TLR4的胞外结构域在进化上具有多态性，故理论上能够区别不同的LPS 分子，从而对不同的LPS分子产生不同的效应。

另外，当吞噬细胞吞噬G-菌或LPS聚集体时，可以在胞质内进行降解并释放少量LPS，也能与胞质内受体Nod1中的LRR结合，诱导其构象改变，也能引发酶学级联反应，激活NF-κB，使细胞因子表达。后者的途径为：LPS→Nod1→RICK-→IKK→NF -κB→基因表达。在小鼠Lps 基因的位点上，目前已鉴定出四个结构基因，包括TLR4和Ran（Ras-likenuclear G protein），Ran也可能涉及内毒素信号转导信号效应。其他受体如嘌呤受体P2X7以及G蛋白，K+通道蛋白、天然耐受相关巨噬细胞蛋白1（natural resistance-associated macrophage protein 1，Nramp1）等均以不同形式参与内毒素的信号转导，如此才使细胞因子的分泌达到最-大-化。