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脂多糖刺激左旋精氨酸途径的体外实验

发布时间: 2023-05-11  点击次数: 361次

体内实验中观察到的内毒素导致的血管对缩血管物质反应性降低的情况在离体动物血管的研究中也可以观察到。这些体外实验表明血管收缩功能失调与非败血症和内毒素血症时伴随的代谢性酸中毒无关也与由高循环浓度的儿茶酚胺诱导的受体下调及循环中的扩血管代谢产物无关。

这些研究结果的共同特征是无论内皮细胞存在与否对多种缩血管物质如去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、 indamidine它促使钙离子通过钙通道内流也刺激内质网释放钙离子钙激动剂[Bayk8644S-202-791]以及钙离子载体A23-187和钙离子本身导致的血管收缩均存在反应性降低只有对咖-啡-因及内皮素的反应不受或仅受轻微影响这些研究表明血管平滑肌的收缩能力并未被内毒素脂多糖消除故不存在血管收缩机制的缺陷。

5.11脂多糖剌激左旋精氨酸途径的体外实验.png

阻断花生四烯酸代谢途径后不管血管内皮存在与否离体动物的胸主动脉经内毒素处理4h后均表现出对缩血管物质反应性降低。这种低反应性能够被左旋精氨酸和一氧化氮途径的抑制剂如L-NMMAL-NAME所纠正因此表明左旋精氨酸和一氧化氮途径参与其中。D-NMMA则不能抑制该反应性L-NMME纠正血管低反应性的效应能够被左旋而非右旋精氨酸克服。不管是左旋还是右旋精氨酸本身对未经内毒素处理的离体大鼠的主动脉的缩血管反应均无影响但是对经内毒素处理的离体鼠的主动脉左旋精氨酸有抑制作用。上述研究表明L-NMMA系左旋精氨酸的具有立体结构专一性的拮抗剂内源性的左旋精氨酸并不能使经过内毒素处理的大鼠血管完-全激活以产生足够的一氧化氮至于左旋精氨酸在对照组和经内毒素处理组效应的差别是否与它组织穿透力的不同有关仍需进一步研究。

左旋精氨酸-一氧化氮途径被脂多糖激活的证据也可由平行测定血管中的环磷酸鸟苷水平以及通过使用亚甲基蓝、LY-83583等可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂以消除一氧化氮从而抑制可溶性鸟苷酸环化酶来获得支持。实验中对经内毒素处理组和对照组均测定环磷酸鸟苷水平然后两组均暴露于去甲肾上腺素。结果显示不管血管内皮存在与否,经内毒素处理组主动脉环鸟苷酸水平均显著高于对照组升高的环磷酸鸟苷水平可被L-NAME抵消进一步加入左旋精氨酸后又能使之恢复。在对照组左旋精氨酸并不影响环磷酸鸟苷水平。使用鸟嘌呤环化酶抑制剂亚甲基蓝或LY83583可使血管反应性恢复。

左旋精氨酸-一氧化氮途径被脂多糖激活的证据也可由平行测定血管中的环磷酸鸟苷水平以及通过使用亚甲基蓝、LY-83583等可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂以消除一氧化氮从而抑制可溶性鸟苷酸环化酶来获得支持。实验中对经内毒素处理组和对照组均测定环磷酸鸟苷水平然后两组均暴露于去甲肾上腺素。结果显示不管血管内皮存在与否,经内毒素处理组主动脉环鸟苷酸水平均显著高于对照组升高的环磷酸鸟苷水平可被L-NAME抵消进一步加入左旋精氨酸后又能使之恢复。在对照组左旋精氨酸并不影响环磷酸鸟苷水平。使用鸟嘌呤环化酶抑制剂亚甲基蓝或LY83583可使血管反应性恢复。

主动脉对血管阻力无影响有学者对小动脉即股动脉及第三级肠系膜血管进行了研究结果认为只有加入了超氧化物歧化酶并阻止超氧化自由基对一氧化氮的破坏时内毒素的血管反应性降低才表现出来。然而去甲肾上腺素所致的小血管收缩可被左旋精氨酸松弛尤其是当血管内皮存在时更为明显。L-NAME或亚甲基蓝能够阻断上述舒解效应。

内毒素脂多糖激活左旋精氨酸-一氧化氮途径的体外实验证据可归纳如下:

1动物离体主动脉血管平滑肌经内毒素预处理4h后表现出对去甲肾上腺素的低反应性这与环磷酸鸟苷水平升高有关。使用左旋精氨酸-一氧化氮途径抑制剂L-NMMAL-NAME或可溶性鸟嘌呤环化酶抑制剂亚甲基蓝或-一氧化氮裂解剂LY83583时方可使血管反应性恢复。

2内毒素可激活左旋精氨酸-一氧化氮途径的血管阻力但是依赖于外源性的左旋精氨酸。值得一提的是所需的左旋精氨酸的浓度与临床上内毒素血症患者的相当。脂多糖可激活内皮细胞外左旋精氨酸-一氧化氮途径Moncada等研究发现在内毒素处理的大鼠其主动脉中层一氧化氮合成酶活力增加故支持这一结论。

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