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血管活性肠肽在内毒素的毒性条件下的免疫调节作用

发布时间: 2023-06-08  点击次数: 408次

像大多数胃肠肽一样血管活性肠肽是一种有效的内脏血管舒张剂能导致低血压。肠道在缺血或输注内毒素后释放出VIP但在失血性休克或心源性休克时不释放因而,VIP可能是出现在高动力学脓毒血症休克时的一个介质但它的释放可能只代表肠道对低灌注的继发反应。给狗输注活的大肠杆菌后第一个24h肠道释放VIP并伴有心指数增加和全身血管阻力减低然而维持这种高动力学脓毒血症状态2~4dVIP含量正常。这一结果提示VIP是一种高动力学脓毒血症状态的早期介质而后则由其他介质介导。脓毒血症患者VIP含量是非脓毒血症患者的9亦支持VIP在脓毒血症早期的作用。

6.8血管活性肠肽在内毒素的毒性条件下的免疫调节作用.png

VIP是由免疫细胞合成的神经肽能调节几种免疫特征包括炎症反应中的细胞功能如巨噬细胞和单核细胞的功能。TNF-α是革兰阴性杆菌感染引起的休克和多器官损伤的重要介质。Delgado等研究发现内毒素能刺激外周血巨噬细胞产生TNF-α,内毒素和前炎症介质如TNF-αIL-1βIL-6可引起血浆和外周体液中VIP释放增多VIPPACAP38一种结构相关神经肽垂体腺苷酸环化酶激活多肽都能在转录水平迅速且特异地抑制内毒素激活的TNF-α的产生。这些结果表明在高剂量内毒素的毒性条件下,VIPPACAP38作为保护介质能调节TNF-α的过量释放并减轻炎症或休克因此VIP在体内具有免疫调节作用并能减轻有害的病理现象。Martinez等研究VIPPACAP38对内毒素刺激鼠巨噬细胞产生的前炎症介质IL-6的作用时发现两种神经肽均对腹膜巨噬细胞产生的IL-6有双相作用在内毒素剂量100ng/L10mg/L范围内,VIPPACAP38均能抑制IL-6从巨噬细胞释放且二者剂量-反应曲线相似但在未激活的巨噬细胞和用非常低浓度110ng/L的内毒素刺激下两种神经肽均能增加IL-6的分泌。VIPPACAP38在转录水平上调节IL-6的产生PACAP-R亚型能特异性抑制内毒素激活的IL-6 的产生。

这些结果提示在无刺激或低剂量内毒素刺激下,VIPPACAP38在免疫系统内环境稳定方面起作用在高剂量内毒素的毒性条件下VIPPACAP38作为保护介质能减少IL-6的过度分泌以减轻炎症或休克的程度。Delgado等还发现VIPPACAP38以剂量依赖方式抑制IL-121VIP受体VPAC 1和较低程度的2VIP受体VPAC 2通过cAMP/PKA通道抑制IL-12Hannibal等研究发现,在切断迷走神经的动物中给予内毒素后PACAP38基因不表达提示内毒素激活免疫系统后PACAP38 mRNA水平的增加是通过迷走神经介导的。

Bozza等研究发现白岭虫的唾液中含有PACAP-Ⅰ型受体拮抗剂maxadilan能引起血管扩张并调节巨噬细胞分泌前炎症介质。maxadilan能使血浆TNF-α水平降低10使IL-6IL-10水平增加31~10μgmaxadilan能保护BALB/C鼠抵抗致死剂量的内毒素。Delgado等认为VIPPACAP38的作用相当于巨噬细胞去活性因子它们能抑制内毒素刺激下巨噬细胞来源的TNF-αIL-6NOIL-12的产生并能增加IL-10的释放。VIPPACAP38还能通过诱导CD14快速脱落而抑制CD14的表达后者是膜限制内毒素受体。VIPPACAP38能降低内毒素引起的病死率并预防感染性休克相关的组织病理改变。它们在淋巴器官中的存在及其对细胞因子产生的特殊影响提示其在体内免疫调节中的病理基础。


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