PMN弹性硬蛋白酶抑制剂的作用

既然多形核白细胞（PMN）弹性硬蛋白酶在休克相关的器官和止血功能衰竭中起重要作用，因此，许多研究者认为弹性硬蛋白酶抑制剂可作为针对急性炎症时蛋白水解诱导的发病机制的有效治疗手段。

1、FR134043

Fujie等研究了弹性硬蛋白酶抑制剂FR134043对PMN弹性硬蛋白酶的释放及其在急性炎症过程中的组织损伤的作用。PMN弹性硬蛋白酶降解细胞外基质成分并与炎症状态下的组织损伤有关。FR134043能明显抑制弹性硬蛋白酶的活性。气管内给予FR134043能抑制内毒素诱导的酶，但仅能抑制52%的酶。

2、ONO-5046

Haga等研究发现，PMN弹性硬蛋白酶抑制剂ONO-5046.Na能减少内毒素刺激下人类单核细胞产生的前炎症介质。他们研究了体外无PMN的系统中ONO-5046.Na对前炎症介质的作用。实验中前炎症介质产生的测定是通过测量培养上清液中细胞因子的水平进行的。研究发现，ONO-5046.Na 在10-9至10-7mol/L水平之间能显著抑制IL-1β和IL-6的产生，10-9至10-4mol/L水平之间的ONO-5046.Na能显著抑制TNF-α的产生。这些结果提示，临床可达到浓度的ONO-5046.Na能抑制单核细胞产生细胞因子，此药物可作为炎症组织破坏时PMN和单核细胞的双重抑制剂。

Kudoh等发现，ONO-5046能减弱内毒素血症时肝脏线粒体的功能障碍。ONO-5046与肝脏线粒体氧化磷酸化的作用有剂量相关性。用30mg/（kg·h）剂量的ONO-5046能使内毒素引起的下降的平均动脉压提高。他们认为，ONO-5046能减轻内毒素引起的肝脏线粒体功能障碍可能与增加肝脏血流有关。

3、弹性硬蛋白酶抑制剂作为败血症及MOF的治疗手段

Yamano等研究了PAF受体拮抗剂和PMN弹性硬蛋白酶抑制剂对蛙皮缩胆囊肽（cerulein）和内毒素引起的鼠的MOF的保护作用。他们在蛙皮缩胆囊肽诱导的胰腺炎鼠的腹腔内注射30mg/kg的内毒素，制造MOF模型，发现：有或无胰腺炎的鼠内毒素的量和死亡率之间呈正相关;无胰腺炎鼠的内毒素致死剂量是30mg/kg。PAF受体拮抗剂和PMN弹性硬蛋白酶抑制剂能降低MOF鼠的死亡率，提示PAF和弹性硬蛋白酶在MOF的发生中起重要作用。实验鼠的研究结果与MOF患者一致，因此，PAF受体拮抗剂和PMN弹性蛋白酶抑制剂可能可作为一种治疗手段应用于临床。

4、在实验性败血症/内毒素休克中抑制PMN弹性硬蛋白酶

对于幼猪大肠杆菌感染败血症的初步研究发现，预防性地给予相对特异性的重组弹性硬蛋白酶抑制剂eglin c可导致AT-Ⅲ和其他血浆蛋白质消耗的显著减少，同时肺组织间隙水肿明显减轻。Siebeck等进一步研究发现，eglin c尚能减轻大肠杆菌感染败血症猪的低血压和高毛细血管通透性。在此研究中发现，给入eglin c后，弹性硬蛋白酶-PMN细胞蛋白酶抑制剂（LNP1）复合物在血浆中的水平明显降低，提示外源性的弹性硬蛋白酶抑制剂与粒细胞来源的血浆蛋白酶拮抗剂（LNP1）之间的快速竞争机制。eglin c引起的快速竞争机制比内源性的抑制剂能更有效地抑制释放的弹性硬蛋白酶的蛋白水解活性。

另外，Siebeck和Hoffmann等研究发现，除了eglin c，凝血酶特异性抑制剂水蛭素（另一种重组的抑制剂）也能显著增加内毒素休克的生存率。预防性地给予水蛭素能减少内毒素休克动物的纤维蛋白原的消耗、纤维蛋白单体的产生，肺血管收缩的发生以及PMN成分的释放。其炎症过程可能主要是通过释放巨噬细胞蛋白酶和反应性的氧代谢产物而维持的。