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细菌及内毒素转位机制之一氧化氮

发布时间: 2023-08-03  点击次数: 313次

在病理和生理情况下具有信号及效应作用的一氧化氮NO对肠道屏障功能的调节具有重要作用。胃肠道的NO可能来源于肠神经元、血管内皮细胞、间质细胞以及黏膜下各种炎性细胞如肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等肠道细菌也可产生大量NO

8.2细菌及内毒素转位机制之一氧化氮.png

肠细胞是NO的另一重要来源。NO合成酶以两种形式存在结构酶和诱导酶后者在正常情况下不一定起作用但受细胞因子或内毒素刺激时诱导酶可大量生成并合成大量NO。在消化道炎症性病变如溃疡性结肠炎的活检标本中可发现诱导型NO合成酶iNOS增加注射内毒素后可发现鼠空肠及结肠iNOS mRNA表达增加。这一结果表明,不同炎症状态中均有肠上皮iNOS诱导产生增加当然这些研究仍不能排除局部浸润的肠炎性细胞诱导产生的 iNOS增加。但Tepperman等给动物注射内毒素后所分离的肠细胞中有iNOS上调现象。因为如事先注射抗中性粒细胞抗血清仅能阻止白细胞的浸润,但对iNOS活性无影响因此提示内毒素血症时肠 iNOS上调作用与肠细胞有关而与炎性细胞无关。此外研究者在内毒素血症的小鼠肠上皮细胞中发现亚硝酸复合体形成且肠细胞与细胞因子混合培养可诱导肠细胞产生更多的iNOS。这些证据进一步支持肠细胞可诱导产生NO的假说。

NO对肠黏膜屏障功能的作用是双向的即有利也有害。NO对维持肠黏膜屏障功能是必需的证据有在正常猫肠系膜上动脉中输入NOS抑制剂L-精氨酸可明显增加上皮细胞对水溶性物质如51Cr-EDTA的通透性在缺血-再灌注猫及内毒素诱导的鼠黏膜损害模型中输入NO可减轻肠黏膜的通透性。也有相反报道阻断NO生物合成可加剧缺血-再灌注及内毒素诱导的肠通透性增加。

但另有资料显示NO产生过多对胃肠道黏膜有损害作用NO供体硝普钠应用可使小鼠结肠及胃黏膜细胞受损。有报道称LPS注射后鼠肠上皮细胞活性降低是通过NO依赖机制实现的有也报道称NO供体或NO可增加单层培养细胞的通透性。

与其他因素促使肠通透性增加相似NO对肠黏膜屏障功能的损害作用也是通过ATP耗尽实现的。一般通过以下几个机制来耗尽ATP激活PARP抑制线粒体呼吸链抑制糖酵解酶——甘油醛-3-磷酸脱氢酶。除ATP耗尽作用外也有报道肠黏膜细胞暴露于NO供体后可使细胞内Ca2+浓度增加从而影响肠屏障功能严重时可使细胞死亡。

肠道NO的许多有害作用不是由NO本身的作用所致而是通过过氧化亚硝酸盐发挥作用后者是NO与超氧自由基反应后所产生的。过氧化亚硝酸盐的毒性作用与其结合酸过氧化亚硝酸的强力氧化特征有关在酸性条件下有利于过氧化亚硝酸形成。值得注意的是NO介导的肠上皮通透性增加在pH低值时更易发生。

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