阻断LPS信号转导过程简述

有关LPS作用的具体细节虽不完-全了解，但此环节已经清楚，内毒素进入体内后可激活体液及细胞反应，产生一系列严重后果。在体液方面，LPS可激活补体途径，影响凝血系统、增加纤维蛋白形成，减少纤维蛋白清除，最后导致凝血功能的紊乱，发展为DIC。除体液作用外，LPS还可刺激数种细胞分泌许多活性分子。经LPS刺激后，B细胞多克隆激活，分泌免疫球蛋白；浆细胞和嗜碱粒细胞产生化学趋化因子、组胺和5-羟色胺；血小板分泌生长因子及凝-血-因-子；中性粒细胞释放活性氧；巨噬细胞及内皮细胞产生和释放细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）。

单核-巨噬细胞如何识别LPS，LPS的信号在细胞内如何转导？目前已清楚，单核-巨噬细胞与LPS反应至少需要两种成分参与，一种成分为LPS结合蛋白（LBP），另一成分即为细胞受体CD14。由于LPS具有双向性，在体液中常有乳化倾向，使许多LPS单体乳化成LPS聚集体。LBP对LPS具有高度的亲和性，并能解离聚集的LPS，组成LPS-LBP复合物，并转运至细胞膜上的CD14分子。CD14是一种糖蛋白，经由GPI锚定在髓样细胞膜上。由于GPI尾部不跨越整个细胞膜上与信号传导器相连，因此肯定有其他受体参与信号的传导。

最近Janeway等发现，Toll样受体家族至少由10个Toll样受体组成，其中Toll样受体4（TLR4）可激活NF-iB和诱导其他细胞因子的表达。而后，Yang等发现了该家族的另一种蛋白，它在所有淋巴样细胞中表达，并能在膜外与LPS结合，在细胞内区域传导LPS反应，可能为另一个Toll样受体。但TLR4似乎是CD14的共同受体，它直接受LPS介导，使细胞因子释放。

尽管LPS受体拮抗剂对内毒素的治疗有一定疗效，但问题是其必须在内毒素与受体结合前应用，否则疗效将会受到影响。另一措施是阻断LPS信号转导，数条信号转导途径涉及多种蛋白激酶，如PKC、PTK、MAP激酶及脯-氨-酸介导蛋白激酶等，这些转导信号呈瀑布样过程促使大量的促炎细胞因子（IL-13、IL-6、TNF-α）和其他介质（NO）释放，这些细胞因子及介质又可进一步作用于靶细胞，激活靶细胞内的许多酶并造成继发性的瀑布过程，如激活磷脂酶（PLA2）、磷脂酰胆-碱、CPC、PLC、PLD、磷脂水解酶，促进脂质介质的释放。后者进一步激活许多蛋白酶并经二己酰甘油鞘磷脂酶﹑酰基鞘氨醇及NF-κB等途径产生细胞毒作用。抑制这些转导过程，可能对治疗内毒素的细胞毒性作用有效。