内源性TNF-α介导内毒素的生物学作用及病理生理过程

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是具有广泛生物学活性的多肽介质，因它最早是在形容自发性肿瘤消退现象时而被命名的。TNF-α一方面参与机体的免疫防御机能，作用于外来致病因子，杀灭外来入侵者。另一方面参与介导休克、炎症反应、组织损伤及多器官功能衰竭等病理过程。近年来的研究表明，内源性TNF-α能介导内毒素的许多生物学作用及病理生理过程，在内毒素所致肝损害过程中起重要的促炎介质作用。

TNF-α为相对分子质量为17000的多肽。人TNF-α由157个氨基酸残基组成，不含糖基，而鼠TNF-α为156个氨基酸残基，含有唾液酸或氨基半乳糖。人与鼠TNF-α的氨基酸顺序有79%的同源性，人TNF-α的基因是位于第6对染色体的主要组织相容性复合体。TNF-α具有疏水性，等电点为4.7～~5.3，对某些蛋白质敏感，其活性形式为相对分子质量为55000的三聚体。

巨噬细胞及单核细胞是产生TNF-α的主要细胞，其他细胞如淋巴细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞及中性粒细胞等受刺激后也可合成释放少量TNF-α。肝内的巨噬细胞为体内最大的固定巨噬细胞池，是产生TNF-α的最主要部位。内毒素刺激肝内的巨噬细胞后，可产生大量的TNF-a，γ-干扰素可增加内毒素诱导的TNF-α释放，其他细胞因子对巨噬细胞也有正反馈作用，使其产生更多的TNF-α。因此一旦TNF-α产生，就有放大作用。前列腺素E2和地塞米松则抑制TNF-α的产生，而TNF-α又可诱导肝巨噬细胞合成释放前列腺素E2而形成反馈抑制，这对TNF-α的合成具有重要的调控作用。

内毒素是TNF-α产生强力的诱导剂，内毒素作用于巨噬细胞CD14受体上，再经Toll样受体家族，使细胞内TNF-α基因转录迅速增加，致使TNF-α的mRNA含量及TNF-α的释放显著增加。给人或哺乳动物注入小剂量内毒素约30min后血中都可测出TNF-α，在1~2h内，其TNF-α水平达到峰值，此后开始下降，实验5h后降至基线水平。作者对慢性肝病患者血清内毒素及TNF-α水平检测的结果表明，内毒素水平与TNF-α水平呈正相关，用乳果糖治疗后，内毒素水平下降，TNF-α浓度也随之下降，说明肝病患者TNF-α的产生与内毒素血症有关，也就是说，肝病患者体内细胞因子的变化是由于内毒素血症所致的。TNF-α的半衰期约为5~10min，体内示踪实验表明TNF-α主要分布于肝脏，其次为皮肤、胃肠道和肾，提示肝脏富含TNF-α受体。

TNF-α可通过内分泌、旁分泌和自分泌发挥生物学作用，但TNF-α介导的组织病理生理效应可能主要取决于特定组织的旁分泌和自分泌作用。