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LBP:LPS信号的“放大器”及其在天然免疫中的多重作用

发布时间: 2024-06-25  点击次数: 91次

LPSlipopolysaccharide,脂多糖)从革兰阴性细菌释放出来后由于其两性结构常以聚合物形式存在。宿主细胞对聚合物不易识别。研究表明宿主体内LBPlipopolysaccharide-binding protein,脂多糖结合蛋白)与LPS聚合物具有高亲和力LPS进入体内后首先与之结合并在LBP的作用下可使LPS聚合物转换为单体7-2),同时,LBP具有脂质转移作用进而将LPS单体转递给血液内或细胞膜上其他模式识别分子,如高密度脂蛋白HDLsCD14 mCD14,从而使天然免疫系统更易识别和结合LPS其中最为重要的功能就是通过促进LPSsCD14mCD14结合显著降低LPS激活细胞所需要的低浓度因而增强LPS对天然免疫系统的激活作用。

2024.6.25LBP与LPS作用及其与其他LPS作用相关分子的关系.png

研究证实LPS尤其是低剂量LPS对单核/巨噬细胞、内皮细胞等的激活作用均依赖于LBP的参与使细胞对LPS的敏感性提高数百倍至数千倍使LPSnmol/L水平即可发挥生物学效应。研究显示5%正常人血清或胎牛血清存在时≥10 pg/ml LPSE. coli O113就足够刺激人外周血单核细胞PBMC释放细胞因子并在100pg/ml LPS时达峰值。如将血清经56℃30min预处理使血清内大部分LBP活性丢失细胞对LPS刺激的敏感性则明显降低这时需300pg/ml LPS才能刺激PBMC产生细胞因子。抗LBP抗体或采用免疫沉淀去除血清中LBP均可阻断LPS依赖血清激活PBMC的作用。用重组LBPrLBP替换血清时LPS的刺激作用与血清存在时相同,且与rLBP呈剂量依赖性。

LPS对组织巨噬细胞的激活作用也需要血清LBP的协同作用。有LBP或血清存在时0.1ng/ml S型或RLPS即可刺激腹腔巨噬细胞、肺泡巨噬细胞分泌高水平细胞因子且与LBP呈剂量依赖性。无血清或LBP存在时100ng/ml LPS才能刺激细胞分泌TNFα。说明LBP可使巨噬细胞对LPS的敏感性提高1000倍。

Northern斑点分析显示LBP存在时LPS可迅速增加细胞内TNFαII-1β等细胞因子mRNA的表达延长mRNA的半衰期。说明LBP可在基因转录水平上调节LPS的细胞反应。LBPLPS激活中性粒细胞PMN中也发挥重要的协同作用。如无LBP存在时诱导PMN呼吸暴发需要高浓度LPS和较长孵育时间LBP存在时低浓度LPS<10ng/ml就可激活PMN使其O₂-产生增多并且在30min内就足以使全部 PMN激活。

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LPS诱导PMN表面黏附分子的表达也需要血清LBP的参与LBP存在时低浓度LPS就可使PMN表面CR3活性显著增加并在1ng /ml LPS时达到半数最大反应,其作用较LBP时提高100倍以上。LBP介导LPS激活单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞作用均与细胞表面mCD14有关因为抗CD14抗体MY43C10预处理可抑制LPS依赖血清或LBP的激活作用。

此外血管内皮细胞虽不表达CD14 分子LBP存在时LPS对内皮细胞的激活作用被明显增强尤其是在低浓度LPS这主要因为LBP也能促进LPSsCD14的结合进而增强sCD14 的调控作用。

综上所述可以认为LBP是增敏LPS信号的放大器"在后动炎症反应中发挥极其重要的作用。有研究显示LPS依赖CD14LBP作用的浓度高达100ng/ml。大于100ng/ml时,LPS结合是CD14/LBP非依赖性的。CD14/LBP依赖性结合呈剂量依赖性、饱和性。抗CD14单克隆抗体MY4或非标记LPS能竞争其结合。

此外LBP在天然免疫防御功能方面也发挥重要作用。研究显示除促进LPSCD14结合外同时也可将LPS传递给血液中的HDL后者具有中和LPS的作用。LPS侵入体内后LBP以何种作用为主这决定着宿主对LPS的反应。有研究显示LPS/LBP复合物首先主要与CD14 结合提示LPS首先被天然免疫细胞识别并启动细胞反应随后LPSHDL中和可能与机体防止其过度激活免疫系统诱导失控性炎症反应有关。

由于LBP是天然免疫细胞识别LPS的重要辅助因子因而在调理细胞吞噬方面也具有重要作用。有研究显示LBP能促进肺泡巨噬细胞对大肠杆菌的吞噬作用并呈明显的量效和时效关系。利用磷脂酰肌醇特异性磷脂酶CPhosphatidylinositol-specific phospholipase CPIPLC处理肺泡巨噬细胞只能部分降低LBP介导的促进吞噬作用说明LBP调理的吞噬作用与CD14无明显的关系。

另有研究显示,LBP调理的吞噬作用也不依赖于CR3Fc受体。LBP有可能通过巨噬细胞表面的SR增强细胞的吞噬作用。但有研究显示LBP缺陷小鼠清除循环内LPS的作用与野生型相同。

步研究显示LBP对革兰阳性细菌及其外毒素介导的细胞反应无明显影响说明LBPLPS的特异性调节分子。


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