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TLRs的种属特异性表达调控:各TLRs的差异性研究

发布时间: 2024-07-08  点击次数: 189次

内毒素耐受现象指的是在脂多糖(LPS)的初始刺激后,机体或细胞对随后同类刺激的响应能力显著降低的状态。这一现象中,Toll样受体(TLR)作为关键分子,积极参与了LPS信号的跨膜传递过程。TLRs介导的信号转导通路在内毒素耐受机制中扮演着核心角色,通过调控信号传导蛋白及下游细胞因子的结构变化与功能活性,进而抑制了炎性因子的过量释放。

目前TLRs的研究主要集中在与配体相互作用及其信号转导方面,对其基因的转录调控研究尚报道较少。近年来,一些研究观察了人或小鼠组织或离体细胞内TLRs转录体的基础和诱导表达,以及人和小鼠天然免疫细胞内调控TLR基因转录的细胞特异性和诱生性的基因调控元件,结果显示,TLRs调节方面存在种属特异性差异。

(一)TLR2的表达调控

虽然TLR2是革兰阳性细菌及其产物的主要受体,但是细菌LPS刺激能增加小鼠RAW264.7巨噬细胞和人单核细胞内TLR2基因表达。多粘菌素B预处理能抑制LPS上调猪外周血单核细胞TLR2 mRNA表达的作用。此外,高浓度LPS和合成脂质A仍能上调TLR4缺陷C3H/HeJ小鼠腹腔巨噬细胞内TLR2 mRNA的表达,提示TLR2虽然不是LPS的主要受体,但是LPS能上调TLR2表达,其作用不依赖于TLR4。

人和小鼠TLR2的表达存在几个方面的差异,明显的是,小鼠胸腺和T细胞存在TLR2,而在人却无。此外,小鼠白细胞内TLR2 mRNA表达很低或不能测出,促炎细胞因子、细菌LPS能诱导其显著表达。但在人类,外周血白细胞内存在较高水平的TLRZ结构性表达。人单核细胞TLR2 mRNA在细胞黏附到组织培养板后可见表达上调,但在短期的细菌产物刺激后未见表达增加。人巨噬细胞或巨噬细胞系受到刺激后,无明显的TLR2 mRNA表达增加。LPS还可诱导静息下不表达TLR2的人血管内皮表达TLR2。人和小鼠5´上游序列或5´非翻译区无明显的同源性。

(二)TLR3的表达调控

研究显示,在人白细胞中,仅在树突细胞内检测到TLR3转录体,其他白细胞(如单核细胞、粒细胞、NK细胞、T细胞和B细胞)和巨噬细胞内均未检测到TLR3。但在小鼠,巨噬细胞内有TLR3表达,并在LPS刺激后表达明显增加。克隆人和小鼠TLR3转录体的5全段,观察TLR3基因的近端启动子区。有趣的是,人和鼠TLR3基因也似乎利用不同的近端调控区,控制TLR3表达。两者的近端调控区的序列完-全不同。

(三)TLR4的表达调控

表达TLR4的细胞主要为骨髓源性细胞,如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和粒细胞,TLR4基因的近端启动子在人和小鼠间存在高度结构同源性,含有骨髓特异性基因的典型特征,如无 TATA盒、存在几个富含嘌呤的序列,该序列是被转录因子PU.1识别的。

人组织内,脾和外周血白细胞内TLR4表达最-强,大多数其他组织呈弱表达,肝内TLR4表达检测不出。在小鼠,肺、心和脾内TLR4表达最-强,其次,骨骼肌、肝和肾也呈强表达,说明尽管存在同源启动子区,但基础组织表达水平不同。此外,人和小鼠TLR4基因在进化中获得不同的外显子,理论上,两种外显子诱导一个早期终止密码子,在人和小鼠细胞内可能导致非功能性或很短的肽链。有趣的是,TLR4转录体表达水平在其主要激动剂LPS刺激后呈不同变化:人单核细胞或巨噬细胞TLR4表达增加,小鼠巨噬细胞TLR4呈下调表达。

Poltorak等进一步观察了不同结构LPS(LPS、类脂A及四酰基类脂A)刺激对人、小鼠TLR4表达细胞的影响,发现上述三种刺激物均能刺激小鼠TLR4表达细胞的反应,而人TLR4表达细胞仅对LPS和类脂A反应,对四酰基类脂A无反应,提示:TLR4的识别作用与其结构有一定的内在联系。实际上,人和小鼠TLR4胞外段的同源性仅为53%,可能正因为这种结构上的差异使不同种属TLR4对配体的识别作用也存在明显的差异。

(四)其他TLRs的表达

有关其他TLRs的表达和调控的报道甚少。除TLR2、TLR3和TLR4外,其他TLR基因转录起始位点和近端启动子区均未明确。已有的资料尚不足以进行小鼠与人基因表达差异的比较分析最近有研究报道,人TLR9主要发现在浆细胞样DCs和B细胞,小鼠TLR9主要表达在B细胞、巨噬细胞和骨髓源性DCs,TLR9的调控序列可能在进化中也发生变化。LPS、IFNγ、IL-1、1L-6和TNFa均不引起TLR6 mRNA表达。

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