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鲎试验法中药物与医疗器械的热原允许含量问题

发布时间: 2022-08-29  点击次数: 61次

尽管试验应用于许多领域的内毒素检测确实取得了许多成绩解决了不少实际问题。但仍存在不少问题本文主要讲解药物与医疗器械的热原允许含量问题

 

由于很小剂量的内毒素即能引起机体产生一系列生物效应及病理效应而许多药物包括大输液静脉注射剂口服药物放射性同位素各类生物制剂),在其原料制备过程及制备后的各个环节或多或少地受到内毒素污染。各类医疗器械由于消毒不严格内毒素需1204小时才能完全破坏亦可受到内毒素的污染。所以检测药物及医疗器械内毒素的含量以便有效地采取控制内毒素的含量的措施使显得具有重要的实际意义。对此问题尽管国内外组织了许多人力物力进行研究并提出了许多有参考价值的意见但国内外许多专家厂家对此仍有甚多不同的意见。

 

 

1.药物方面

 

药物内毒素的允许含量是多少其根据是什么目前对此问题仍未有一个满意的回答。以人类内毒素允许接受限-量作为药物内毒素允许含量的参考较为适宜。而发热为机体对内毒素反应最为敏感的现象之一且发热亦最易判断因此可将药物发热的阈值剂量作为内毒素允许含量的上限。

 

早在1961Keene等即观察到30ng /kg从衰败沙雷氏菌提纯的内毒素为引起人发热的阚值点所以对此种内毒素阈值剂量即为30ng/kg人类应用30ng/kg以下是安全的。

 

1980118日美国食品药物管理局起草了“试验法定作为人兽用药及医疗器械终产品试验准则"并规定对于大多数药物不包括大输液及鞘内注射剂),以重量/公斤人体重计算如产品内毒素含量0.5ng/kg则此产品可以允许出厂但是没有明确的数据支持此规定。为此Pearson等应用流产沙门氏菌福氏痢疾杆菌衰败沙雷氏菌绿脓菌克氏杆菌等的内毒素测定了其对于家兔的阈值剂量值。事实上家兔与人体内毒素的反应较为一致家兔比人对内毒素更为敏感因此试验结果是确实而可应用于人。这些细菌对内毒素的阈值剂量值分别为:

流产沙门氏菌内毒素稍大于1.0ng/kg

福氏痢疾杆菌内毒素2.0ng/kg

衰败沙雷氏菌内毒素15ng/kg

绿脓杆菌内毒素370ng/kg

参考标准内毒为1.43ng/kg。从这些结果来看细菌内毒素的阈值剂量均为1.0ng/kg以上。

 

19771979年间上述作者检查了530371份制备过程中的半成品及终产品的内毒素含量内毒素为0.05~0.2ng/ml的有4890.2ng/ ml70份。在内毒素含量为0.050.2ng/ml489份标本中仅有13家兔热原试验法为(+)3 %内毒素含量0.2ng/ml70份标本中8家兔热原试验法为(+)11%。因此对于大多数药物不包括大输液和鞘内注射液),1ng/ml为人可接受的内毒素上限值0.1ng/ml作为这些药物内毒素的允许含量有较高的保险系数<安全系数为10)。

 

1980年对17家国际药厂生产的药品应用家兔热原试验及鲎试验法进行了研究以考察大输液内毒某的允许含量。67份内毒素含量为50~200pg/ml的检品鲎试验法均为(-),家兔热原试验(-)的有6698.5%;家兔热原试验(+)1份,仅占1.5 %18份内毒素含量200pg/ml的检品17家兔热原试验(-)94%;家兔热原试验(+)者仅169%因此内毒素含量鲎试验法及家兔热原试验法三者间在内毒素<200pg/ml时有平行的关系因而将100pg/ml相当于1.0ng/kg作为静脉大输液内毒素的允许含量是安全的

 

 

2.医疗器械内毒素的允许含量

 

BMD1977114日明确指出,鲎试验法应作为医疗器械内毒素检测的试定方法。此后,HIMA Health Industry minufactures Association,保健工业工厂联合会组织了一个合作研究,由生物制品管理局(BOB)下属的生物测试分局及几个工厂的试验室参加。研究结果推荐0.1ng/ml10ml/k g作为医疗器械内毒素的允许含量。对于接触脑脊液的医疗器械,内毒素的允许含量为0.04ng/ml,因内毒素进入脑脊液中容易引起毒性反应。


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