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内毒素可诱导TNF-α的产生和调节

发布时间: 2023-03-20  点击次数: 216次

TNF-α主要来源于单核细胞、巨噬细胞也来源于T细胞B细胞、中性粒细胞NK细胞、星型细胞、内皮细胞和角质细胞属于炎性细胞因子。正常人循环中的TNF-α水平在10~80ng/L浓度。

1985年Beutler等提供确凿的证据表明,TNF-α作为炎症介质参与败血症休克的病理生理变化。在小鼠体内直接输入TNF-α所诱导的组织病理学和病理生理学的变化与内毒素诱导的表现极其类似如出现组织广泛出血坏死、白细胞浸润、低血压、低代谢率等使用致死剂量的内毒素刺激小鼠之前若给予TNF-α抗血清可显著降低内毒素所致的死亡率血清的TNF-α浓度与内毒素血症的病死率具有显著相关性。许多实验均证实,TNF-α为内毒素发病早期的重要介质用内毒素刺激机体后单核-巨噬细胞等组织细胞TNF-αmRNA和血液TNF-α浓度均显著上升。现已认识到不但是革兰阴性细菌的成分如内毒素和内毒素蛋白",以及脂蛋白而且革兰阳性细菌、病毒、支原体、结核杆菌等病原体的某些成分甚至宿主体内的成分如热休克蛋白hsp60、hsp90),药物如紫杉醇taxol都可通过不同的受体进行信号转导激活NF-κB等转录因子促使TNF-αIL-1、L-6、NO等细胞因子释放。正因如此可以通过降低血液的细胞因子水平来控制败血症综合征以此降低败血症的病死率。

诱导TNF-α产生的最-有-效物质为内毒素巨噬细胞经内毒素处理后基因转录增加3倍细胞内mRNA含量增加100倍且其mRNA稳定性也显著增加TNF-α蛋白质增加1 000倍说明三者并不存在一种平行关系。用内毒素刺激巨噬细胞时可引起短暂的分泌型TNF-α释放。在内毒素血症期间重复用小剂量内毒素刺激细胞则细胞对内毒素的反应性会显著降低表现为内毒素耐受现象


正向调节TNF-α表达的因素还包括多种病原体及其产物如革兰阳性菌肽聚糖﹑脂蛋白、脂阿拉伯甘露聚糖、葡聚糖、支原体和螺旋体的脂蛋白自身病变组织或应激时的反应产物如热休克蛋白60、热休克蛋白70革兰阴性菌的内毒素蛋白"、干扰素、IL-2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、集落刺激因子-1CSF-1X线、IL-1、细菌DNA上的CpG岛、GM-CSF、免疫复合物、脂质A同系物、活性氧、TNF-α自身诱导、抗CD3单克隆抗体等。


负向调节TNF-α表达的有基因突变、糖皮质激素、氧化低密度脂蛋白ox-LPLIL-4高浓度的PGE2TGF-βIL-10、环孢霉素A、维生素D3血小板活化因子受体拮抗剂、抗MHC Ⅱ分子抗体等都能在转录水平或转录后水平抑制TNF-α的产生。双向调节TNF-α的因素有蛋白激酶Cprotein kinase C,PKCPGE2和佛波酯PMA等。各自作用的程度有赖于诱导物的特异性和细胞被激活或抑制的程度。

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