抗内毒素抗体之血清或白细胞抗内毒素分子

人体内许多血清蛋白分子具有抗内毒素的功能。这些成分包括脂蛋白（LDL，HDL）、血清淀粉样Р物质（ASP）、急性时相蛋白如LPS结合蛋白（LBP）及粒细胞蛋白如倔强素（indolicidins）、防御素、相对分子质量为18000的阴离子抗菌蛋白（CAP18）、嗜天青蓝素（azurocidin，CAP37>及杀菌渗透性增强蛋白（BPI，CAP57）。

各种脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL、LDL及HDL，可结合及灭活LPS。对健康志愿者给予HDL可有效地阻止LPS诱导的炎症反应，这可能是由于HDL-LPS复合物形成后可被肝脏清除所致，可溶性CD14可将LPS运送至HDL，也可促使LPS的清除，但也可促进内皮细胞细胞因子的产生。SAP及其13个氨基酸多肽（SA27~39）可以中和LPS；粒细胞蛋白（CAP18）可与LPS结合，并抑制LPS的活性。近来有研究者报道﹐由CAP18的C端LPS结合区域合成的27个氨基酸多肽（CAP18109~135）能保护小鼠免受内毒素的致死作用。但最有希望的血清因子是BPI，因为最近的临床试验结果表明它对内毒素休克的治疗具有良好的效果。

BPI是人体蛋白的一种，主要存在于中性粒细胞的颗粒内，由450个氨基酸组成，具有较强的杀菌能力，也能与内毒素脂质A成分相结合。在结构上，BPI类似于LPS结合蛋白，它们约有45%的序列相同。这两种蛋白质对LPS均有较高的亲和力，但在功能上有所不同；BPI抑制效应细胞上的CD14被激活（单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞），从而阻止LPS的作用；而LBP则促进这些效应细胞的活性，增加LPS的生物效应。BPI和LBP在体液中是一对分子拮抗剂，相互竞争与LPS的结合。内毒素的生物作用依赖于这两个内毒素结合蛋白的组织相对浓度。血循环中以LBP占优势，因为这是一个肝细胞合成的急性时相蛋白；在溶液中以BPI占优势，因为中性粒细胞脱颗粒并释出BPI进入炎症部位。

近来已明确，BPI是一个三面体结构，形成“V"字形分子，氨基末端与羧基末端平面对称，多个氨基酸形成一个亲水口袋，且能与内毒素的脂质A相结合。BPI对内毒素具有高度的亲和性，能有效地清除循环中的内毒素。

重组全蛋白（holoprotein）及相对分子质量为23000的BPI氨基末端部分在治疗内毒素血症及G杆菌败血症中已被证明有效。这种蛋白也具有杀菌特性，能增加各种G-杆.菌外膜的通透性，使许多肠道细菌死亡，因此这些蛋白有杀菌及抗内毒素作用。

人类重组BPI的N-末端区域多肽作为一种抗内毒素制剂已在脑膜炎球菌败血症、失血性休克及部分肝切除术患者中进行了广泛的临床试验。结果显示，该制剂能明显减少脑膜炎球菌败血症儿童的病死率。但关键问题是，这种多肽的半衰期短（2～4min），临床应用时需大剂量持续输注才能维持一定的血浓度，起到抗内毒素作用.如果BPI在今后的临床研究中被证实有效，则更多更符合药动学的BPI衍生物将会产生。

许多脂蛋白对内毒素有清除作用，但其中HDL对内毒素作用最大。HDL对细菌内毒素具有较高的亲和性，一旦LPS进入HDI颗粒就形成非常稳定的HDL-LPS复合物，后者可被肝清除机制有效地清除。事实上，HDL的功能类似于内源性LPS清除系统，可阻止内毒素血症对人体的有害作用。LPS与HDL之间的结合主要是靠LPS结合蛋白或可溶性CD14的转运作用而实现的。

如果HDL的量不足，血中LPS的作用可因HDL的结合作用而减弱。能表达大量人体脂蛋白A（HDL主要蛋白成分）的转基因小鼠能免受内毒素的致死作用。相反﹐脂蛋白A基因敲除小鼠对内毒素高度敏感。临床上，危重患者的HDL浓度往往降低，抗内毒素能力下降，这可能也是造成危重患者易致内毒素血症或败血症的原因之一。如果此时输入外源性HDL则可提供LPS清除物质，对GT杆菌感染者有益。在Ⅰ期临床试验中，在受试者接受内毒素刺激后给予重组HDL，结果显示重组HDL能有效地阻止促炎细胞因子的合成，限制内毒素对血细胞的毒性作用。目前正在设计HDL对腹膜炎患者的Ⅱ期临床试验计划。